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由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的2024世界肺癌大会（WCLC）于9月7日-10日在美国圣地亚哥正式召开。作为全球规模最大的肿瘤领域学术会议之一，WCLC大会吸引着全球专家学者的目光，最新前沿进展令人目不暇接，内容更是覆盖肺癌的方方面面。
大会第三天，“OA08新一代细胞毒性药物”口头报告专场公布了一项由中国医学科学院肿瘤医院孙燕院士、上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授以及中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授作为主要研究者开展的DUBLIN-3研究的成果。该研究是一项Plinabulin+多西他赛对比多西他赛治疗铂类化疗进展后晚期非小细胞肺癌（NSCLC）III期随机对照临床试验，并在WCLC报告同日于《柳叶刀》杂志子刊《柳叶刀·呼吸病学》（LANCET Respiratory Medicine）杂志在线发表。
“2024WCLC中国医学论坛报学术联播”特将研究内容整理如下，以飨读者！
研究标题：Plinabulin/Docetaxel vs. Docetaxel in 2L/3L NSCLC after Platinum Regimens (DUBLIN-3): A Phase 3 Randomized Controlled Trial
中文标题：比较Plinabulin/多西他赛对比多西他赛在经铂类治疗的二、三线NSCLC中的疗效(DUBLIN-3)：一项III期随机对照试验
摘要号：OA08.04
主要研究者：孙燕院士、韩宝惠教授和石远凯教授
EGFR野生型晚期NSCLC患者的二、三线治疗仍存在未被满足的临床需求。
DUBLIN-3是一项多中心、单盲（患者）、随机的III期临床试验，在美国、中国和澳大利亚的58个医疗中心进行。EGFR野生型NSCLC患者在接受一线铂类药物治疗后疾病进展，患者被随机分配（1:1），对照组第1天接受多西他赛（75 mg/m2）治疗，第8天接受安慰剂治疗。试验组第1天和第8天接受Plinabulin（30 mg/m2）治疗，21天为一个治疗周期。主要终点是意向治疗（ITT）人群的总生存（OS）期。接受治疗的患者纳入安全性分析，ITT纳入主要分析。
2015年11月30日至2021年1月6日期间，559例患者接受了多西他赛联合Plinabulin（共278例，男性199例，女性79例）或多西他赛联合安慰剂（共281例，男性207例，女性74例）治疗。最初的研究为适应性设计，计划进行两次中期分析，并可选择增加样本量或因无效而提前结束研究。但第一次中期分析后未对样本量进行调整，研究未作修改继续进行。
在最终分析中，Plinabulin明显改善了OS期；风险比（HR）为0.82（95% CI：0.68~0.99；P=0.0399）。Plinabulin组的中位OS期为10.5个月（95% CI：9.34个月~11.87个月），对照组为9.4个月（95% CI：8.38个月~10.68个月）。数据库锁定后再随访24个月，ITT人群的OS获益仍在持续，Plinabulin组的中位OS期获益更多（10.8个月对9.3个月，HR=0.81，P=0.0027），在非鳞癌人群中更明显（11.4个月对8.8个月，HR=0.72，P=0.0078）。
Plinabulin组的客观缓解率（ORR）明显高于对照组，有39例患者（14.0%）获得部分缓解，对照组有24例患者（8.5%）获得部分缓解（差异：5.5%，95% CI：0.26~10.72，P=0.0404）。中位无进展生存（PFS）期为3.3个月（95% CI：2.89个月~3.88个月），对照组为2.8个月（95% CI：2.76个月~2.93个月），两组HR=0.79（95% CI：0.66~0.96，P=0.0174）。Plinabulin与对照组的2年和3年生存率分别为22.1%对12.5%（P=0.0072）和11.7%对5.3%（P=0.0393）。
Plinabulin可将4级中性粒细胞减少症发病率从27.8%降至5.3%（P<0.0001）。此外，随着治疗周期的增加（4、6、8、10或12个周期），观察到了OS效益，这表明Plinabulin具有持久的抗肿瘤效益。
Plinabulin组273/274例患者（99.6%）和对照组276/278例患者（99.3%）出现了治疗引发的不良反应。Plinabulin组与对照组相比，3/4级胃肠功能紊乱[46例(16.8%)对8例(2.9%)]和一过性3级高血压[50例(18.2%)对8例（92.9%）]的发生率更高。Plinabulin组有12例（4.4%）因治疗而死亡，对照组有10例（3.6%）因治疗而死亡。
在二、三线EGFR野生型晚期NSCLC患者中，Plinabulin联合多西他赛的耐受性良好，在统计学上显著改善了OS/PFS/ORR，减少了严重的中性粒细胞减少症的发生率。观察到的持久抗癌疗效表明，基于目前二线EGFR野生型晚期NSCLC治疗的未被满足的临床需求，Plinabulin联合多西他赛有望成为一种二线EGFR野生型晚期NSCLC治疗的新方法。
在本次WCLC参会期间，DUBLIN-3研究的主要研究者之一，上海交通大学附属上海市胸科医院韩宝惠教授接受采访时表示：
近年来，非小细胞肺癌治疗领域已迅速发展，涌现了多种创新药物和治疗方案，PD-1和PD-L1抑制剂已成为一线治疗的重要手段。然而，对于接受这些免疫药物治疗后疾病进展的患者，重新使用PD-1或PD-L1抑制剂作为单药治疗或联合方案使用并未显示出超越多西他赛的生存益处。
在诸如SAPPHIRE研究、CONTACT-01研究、LEAP-008研究、CARMEN-LC03研究、CANOPY-2研究、KN046-302研究、SELECT-1研究及GALAXY-2研究等一系列备受关注的III期临床试验中，科研人员积极探究新型药物相较于多西他赛在疗效上的潜在优势，遗憾的是，这些研究大多未能在统计学上显著证明其疗效优于多西他赛。与多西他赛相比，其他获批用于NSCLC二线和三线治疗的药物仍需要在改善生存获益与确保安全性之间寻求平衡。
2024WCLC上公布了Trop2 ADC药物Dato-DXd（DS-1062a）二线治疗NSCLC的TROPION-Lung01三期研究OS获益结果，在全体患者分析中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位OS期分别为12.9个月对11.8个月，HR为0.94，未达到统计学显著差异。可以说，以多西他赛为核心的传统化疗方法依然保持着其不可替代的重要性。
正是在这样的背景下，我们设计并开展了DUBLIN-3研究，希望解决EGFR野生型晚期和转移性NSCLC患者的严重未满足治疗需求。因此，该试验的成功也具有里程碑意义。结果表明，Plinabulin+多西他赛联合方案可显著改善晚期或转移性EGFR野生型NSCLC患者的二线及三线治疗的OS获益，有望为这类患者提供新的治疗选择，也为医学界带来了极大的鼓舞与希望。
审阅丨上海交通大学附属上海市胸科医院 韩宝惠
2024WCLC中国医学论坛报学术联播
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