张耀南教授

讲者：北京医院骨科   张耀南教授

作者：首都医科大学附属北京地坛医院  段雪飞教授

肝性骨病是指慢性肝病患者发生的所有骨代谢异常病理变化，是慢性肝病的常见并发症之一，严重者可增加骨折风险，影响患者的生活质量和预后。肝性骨病主要表现为骨质疏松症、骨量减低以及骨软化症等。由于骨软化症相对罕见，本文重点讨论慢性肝病与骨质疏松症。

骨质疏松症（Osteoporosis，OP）是以骨强度下降和骨折风险增加为特征的代谢性骨病。世界卫生组织将骨质疏松症定义为以骨密度（bone mineral density，BMD）降低为特征的全身性骨骼疾病，临床表现为疼痛、脊柱变形和骨折风险等。疼痛主要表现为腰背酸痛或全身疼痛，负荷增加时疼痛加重或活动受限，因椎体压缩性骨折，患者可出现身高变矮或驼背等脊柱畸形。骨质疏松还会对患者的心理状态产生一定的影响，表现为恐惧、焦虑、抑郁、自信心丧失等。病情进展加重则可能发生脆性骨折。骨质疏松性骨折好发于椎体、髋部和桡骨远端等处。

骨质疏松症的诊断主要基于骨密度的测定、脆性骨折的发生和血液骨代谢指标的检测等。目前最常用的骨密度测量方法是双能X线吸收法（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA），主要测量部位是中轴骨，包括腰椎和股骨近端，也可测量前臂远端和肱骨近端。中国《原发性骨质疏松症防治指南》（2017版）指出，对于绝经后女性、50岁及以上男性的判定标准以T值划分（见表1）；对于儿童、绝经前女性和50岁以下男性，其骨密度水平的判断建议用Z值*表示，Z＜-2为“低于同年龄段预期范围”或低骨量。美国内分泌临床医师协会（AACE）2020年更新的骨质疏松诊疗指南则弱化了T值的诊断，强调在排除其他代谢性骨病的情况下出现脆性骨折，甚至骨密度T值正常也可诊断骨质疏松症；患者根据T值≤-2.5诊断为骨质疏松症时，即使后续检查T值高于-2.5，仍不改变骨质疏松诊断；患者T值在-2.5~-1.0之间，采用骨质疏松性骨折风险预测简易工具（FRAX^®）评估后结果为骨折风险增高时（高于本国家特异性阈值）也可以诊断为骨质疏松症。

表1 基于DXA测定骨密度分类标准（2017版《原发性骨质疏松症诊治指南》）

 T值= ( 实测值－同种族同性别正常青年人峰值骨密度) / 同种族同性别正常青年人峰值骨密度的标准差;

* Z值= ( 骨密度测定值－同种族同性别同龄人骨密度均值) /同种族同性别同龄人骨密度标准差。

在生理状态下，由破骨细胞和成骨细胞分别介导的骨吸收和骨形成活动共同维持骨骼代谢稳态。当骨形成与骨吸收活动呈负平衡时，骨重建失衡，骨量丢失增加。在慢性肝病患者中，不同的病因及在疾病的不同阶段对骨代谢影响不同，在多种因素作用下，成骨和破骨细胞活动失衡，骨量减少，骨质疏松进展，严重可致脆性骨折发生。

慢性肝病合并骨质疏松症的发生率为12%~55%，骨折发生率为5%~20%，其中以原发性胆汁性胆管炎（PBC）、酒精性肝硬化、慢性乙型肝炎肝硬化较为常见。原发性胆汁性胆管炎患者合并骨质疏松症的发生率为13％~51.5％。北京地坛医院一项研究显示，40例PBC患者与年龄、性别匹配的无肝病对照组相比，PBC组骨量减少18例（45.0%），骨质疏松16例（40.0%），对照组骨量减少9例（22.5%），骨质疏松2例（5.0%），PBC组腰椎（L1～L4）和髋关节不同部位骨密度均显著低于对照组，差异有统计学意义。PBC患者中5例发生脆性骨折，其中1例先后发生腰椎骨折和左侧股骨颈骨折，对照组无脆性骨折发生。Chen等将中国台湾地区的健康保险数据库中符合条件的180730例样本纳入一项长期队列研究，36146例为乙肝病毒（HBV）感染患者，144584例为无HBV感染的对照队列，观察时间为11年，在校正年龄、性别、药物、共病如糖尿病、高血压、高脂血症、肝硬化等危险因素后，HBV感染患者患骨质疏松的风险是对照组的1.13倍。Diez-Ruiz等观察了33例男性酒精性肝硬化的患者，肝硬化患者BMD显著低于对照组患者，OP发生率为39.4％，其中Child A级为30.0%、Child B级为23.1%、Child C级为70.0%，Child B级和Child C级组患者骨密度与Child A级患者有统计学差异。

慢性肝病合并骨质疏松症患者的早期症状如腰背酸痛等是非特异性的，极易被忽略，一旦发生脆性骨折，可致残或致死，严重影响生活质量。因此，预防比治疗更为现实和重要。

初级预防：尚无骨质疏松症但具有骨质疏松症危险因素者，应防治或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折。

二级预防：指已患有骨质疏松症或发生过脆性骨折，防治目的是避免发生骨折或再次骨折。

对于慢性乙型肝炎，抗病毒治疗可改善肝功能，但要注意某些抗病毒药物如阿德福韦酯（ADV）、替诺福韦酯（TDF）对骨密度的影响，有骨质疏松高危因素的人群不建议服用ADV、TDF。对于PBC患者，使用熊去氧胆酸可以减轻胆汁淤积，增加维生素D及钙的吸收。酒精性肝病患者，通过戒酒，增加营养，可改善肝功能，促进钙和维生素D的吸收，有利于预防骨质疏松。

建议对曾经脆性骨折、绝经后、需长期使用糖皮质激素治疗（>3个月）、初次诊断PBC、肝硬化、肝移植术前患者，均应检测骨密度，具有上述危险因素而骨密度正常者应2~3年后复查，应用大剂量糖皮质激素者，应1年后复查。

包括调整生活方式，增加营养、运动、阳光照射，避免嗜烟、酗酒及慎用影响骨代谢的药物，防止跌倒等。骨健康基本补充剂（钙、维生素D）是必需的，建议每日补充钙剂（800~1200mg/日）与活性维生素D3（骨化三醇0.25~0.5μg/d），活性维生素D3因不受肝肾功能的影响，更适用于慢性肝病患者，治疗期间应监测血钙。

基本可分为两大类：抑制骨吸收的药物（比如：鲑鱼降钙素注射剂，双磷酸盐口服剂和注射液，地舒单抗注射液等）和促进骨形成的药物（比如：特立帕肽注射液等），其适应证为：发生过脆性椎体或髋部骨折者；DXA骨密度（腰椎、股骨颈、全髋部或桡骨远端1/3处）T值≤-2.5；骨量减少者且具备以下情况之一： ① 发生过肱骨上段、前臂远端或骨盆骨折者； ② FRAX^®工具计算未来10年髋部骨折概率≥3％，或任何主要骨质疏松性骨折概率≥20％。在应用以上药物抗骨质疏松时，可以通过定期检查骨密度、骨代谢指标等方法监测疗效，酌情调整治疗方案。

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