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帕金森病（PD）
帕金森病是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。
帕金森病的主要治疗手段是药物治疗，帕金森患者脑内多巴胺缺乏，左旋多巴的引入是PD治疗的药理学突破，就目前而言左旋多巴仍旧是治疗帕金森病的标准疗法，是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药。
目前临床上常用制剂都为复方左旋多巴制剂，而不是单一的左旋多巴治疗。其中最常用的包括：多巴丝肼、卡左双多巴控释片、复方卡比多巴片、恩他卡朋双多巴片，详见表1。
表1 常用复方左旋多巴药物成分剂量
左旋多巴的吸收及外周代谢问题
从运用左旋多巴开始，就面临着药动学及药效学的挑战。左旋多巴结构为中性氨基酸，仅通过胃肠道十二指肠和近端空肠位置的钠依赖性L-中性氨基酸载体系统摄取，其他来源于食物蛋白水解产生L-中性氨基酸，可与左旋多巴竞争载体及血脑屏障的转运，故高蛋白食物影响左旋多巴的吸收。除此之外，左旋多巴一旦吸收入血，就会经历广泛的首过代谢，快速分布到骨骼肌，并通过不同的外周酶快速降解和清除，以上两种机制都极大地影响了左旋多巴的半衰期和生物利用度。因此在口服单药左旋多巴时，绝大多数的左旋多巴在外周都被快速代谢，仅有1%的左旋多巴通过血脑屏障进入中枢转化为多巴胺发挥治疗作用，且左旋多巴半衰期仅一个小时。
复方左旋多巴的诞生
进一步研究显示，左旋多巴在外周主要由多巴脱羧酶（DDC）、单胺氧化酶 (MAO) 和儿茶酚- O-甲基转移酶 (COMT) 代谢，尤其主要通过DDC进行代谢（图1） 。由此19世纪70年代报道外周多巴脱羧酶抑制剂与左旋多巴联合用药以增加其生物利用度 ，常用的外周多巴脱羧酶抑制剂为苄丝肼和卡比多巴，可延长疗效并提高左旋多巴的耐受性，这两种药物都降低了左旋多巴的血浆清除率，从而将其半衰期延长至约90分钟，增强了临床效果，并减少了单方左旋多巴用量的60%~80%。此外，左旋多巴与外周多巴脱羧酶抑制剂的联合用药还改善了左旋多巴的耐受性，最大限度地减少了外周脱羧后多巴胺的不良反应，如恶心、呕吐、低血压等。
左旋多巴在外周还会被COMT降解为3-氧位-甲基多巴(3-O-MD)，在DDC的脱羧作用被抑制后，COMT可能成为左旋多巴在外周的主要代谢途径，同时其代谢产物3-O-MD可与左旋多巴竞争载体进入脑内，从而一定程度上抑制了左旋多巴入脑；联合DDC及COMT抑制剂可使左旋多巴的血浆半衰期延长至2.4 h，从而能进一步提升脑内有效多巴胺浓度(图2)。研究显示每2～3 h给予PD患者左旋多巴+卡比多巴(DDC抑制剂)+恩他卡朋(COMT抑制剂)，左旋多巴的药动学曲线与连续输注时极为相似。恩他卡朋双多巴片也正是基于上述目标应运而生的。
恩他卡朋双多巴片同时抑制左旋多巴(LD)外周2个重要的代谢酶(DDC及COMT)，抑制了外周左旋多巴代谢，减少3-O-MD与左旋多巴的竞争入脑，从而促使更多左旋多巴入脑。
左旋多巴新型制剂的研发
除了左旋多巴的吸收代谢问题，随着左旋多巴治疗时间的延长，尤其在治疗4至6年后，多达75%的患者会出现运动和非运动症状波动，并对患者的生活质量产生负面影响，运动并发症如剂末现象、“开-关”现象、“开”期延迟、冻结现象，剂峰异动、双相异动及肌张力障碍等。
目前，对运动并发症发生机制我们还知之甚少，但越来越多的证据显示其与黑质致密部多巴胺能神经元的缺失程度以及药物对纹状体突触后膜相关受体的非生理性“脉冲样”刺激有关。持续的多巴胺能刺激(CDS)刺激已被证明可预防此类并发症，为患者提供临床益处， 为解决这些问题，过去20年对新剂型的左旋多巴进行了探索，其主要目标有两个：实现持续的多巴胺能刺激并实现左旋多巴的即时释放，其中包括复方左旋多巴缓释制剂、左旋多巴-乙酯的口服溶液、新型缓释制剂（同时包括即释和缓释制剂的双重溶出片）、左旋多巴手风琴药丸（将可降解生物薄膜折叠成手风琴状的多层平面结构，随着手风琴层展开以增加药物吸收，该制剂会随着时间的推移而溶解，胃部滞留时间长达12小时），新型左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋制剂、左旋多巴-卡比多巴肠凝胶等多种剂型。
综上所述，尽管在过去的半个世纪PD治疗领域中已经开发了各种药物的辅助治疗，左旋多巴仍然代表着PD治疗的金标准，最有前途的领域仍然是对左旋多巴药代动力学特性的优化，如何提供左旋多巴的最佳给药模式，保证持续性的多巴胺能刺激，在维持疗效的同时尽可能减少运动并发症的发生，依旧是值得关注及探索的研究课题。
来源：昆华药师 作者马燕琳
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