间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）的疾病谱涵盖了超过200种疾病，流行病学、发病机制、临床、影像、病理、病程、治疗方式、预后各异。已知的ILD发病因素中，常见外因包括粉尘、过敏原、烟雾、药物、放射线暴露、反流吸入、感染等，内因则涵盖自身免疫、系统性炎症与免疫机制失衡、多系统疾病累及肺，另有部分ILD原因不明。基因遗传和表观遗传异常与上述外因和内因协同促进疾病发生，在ILD的疾病进程中起重要作用。其中部分基因异常被认为是多种ILD发生的遗传背景，包括黏蛋白MUCIN5B与TOLLIP基因多态性、人类白细胞抗原（HLA）亚型等。而先天性端粒基因缺陷、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子信号通路基因缺陷，则可分别导致肺纤维化或肺泡蛋白沉积症（PAP）的发生，并是疾病发生的首要环节。这些遗传基因异常相关ILD多为罕见病，主要发病机制为单基因致病，遗传模式多为常染色体显性或隐性遗传，少数为X连锁遗传，基因与疾病关联较强。可为新生儿、婴幼儿、儿童及青少年发病，可迁延至成人，或成人首次发病，临床表现、诊疗模式往往有别于常见ILD，早期识别有助于综合管理和改善预后，多学科讨论中临床遗传学专家的参与尤为重要。基因遗传性ILD的突变基因和临床-影像-病理表现并非一一对应，因此可采用多种分类方法，包括按照肺部影像/病理表型分类、按照基因和发病机制分类，以及按照基因-临床综合征分类。

患者常有ILD和（或）肺纤维化家族史，患者发病年龄较早、进展较快、预后较差，多在50岁以前出现肺纤维化相关的临床、影像和病理表现，疾病进展往往是主要死因。

肺部影像表现为蜂窝影、网格影、牵拉性支气管扩张、小叶内结构扭曲、肺容积缩小，可伴弥漫性磨玻璃影、小叶间隔增厚、支气管血管束增粗、肺气肿、囊状影、纵隔淋巴结肿大。影像和病理分型可为典型普通型间质性肺炎（UIP）、可能UIP、不确定型UIP、非UIP型，纤维化具体类型可为纤维化型非特异性间质性肺炎（fNSIP）、非特异性肺纤维化、胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）、纤维化型过敏性肺炎（FHP）、脱屑性间质性肺炎（DIP）等。

按照致病基因和机制，相关基因可分为端粒相关基因（TERT、TERC、TINF2、RTEL1、NAF1、PARN、NHP2、NOP10、ZCCHC8、ACD、FAM111B、POT1、WRAP53、RPA1、CTC1、STN1、DFC1）、肺泡表面活性蛋白相关基因（SFTPA1、SFTPA2、SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2.1/TTF-1）、溶酶体代谢相关基因（HPS1、HPS2、HPS4、SMPD1）和其他基因（ELMOD2、PEPD、NHLRC2）等类型。端粒相关肺纤维化患者可出现相关临床综合征，包括短端粒综合征、先天性角化症和遗传性纤维化型皮肤异色症等，患者可伴有少年白发、隐源性肝硬化、血细胞减少、血液系统疾病、肌无力和肌病、肌腱挛缩、指甲营养不良、皮肤色素沉着、皮肤异色症、口腔黏膜白斑、睾丸萎缩、骨髓衰竭、免疫异常等表现。成年人肺泡表面活性蛋白相关基因突变表现为肺纤维化、非特异性肺间质病变和肺癌，儿童中可引起肺纤维化、肺泡蛋白沉积症和新生儿呼吸窘迫综合征。TTF-1突变可引起儿童特征性的脑-甲状腺-肺综合征，表现为肺间质病变、甲状腺功能减退、肌张力减退、发育迟缓、舞蹈症。赫曼斯基-普德拉克综合征（Hermansky‑Pudlak综合征，HPS）相关肺纤维化最常见AP3B1和HPS1~8基因突变，肺外表现为皮肤白化病、血小板功能障碍、出血、炎症性肠病、恶性黑色素瘤、肾功能衰竭和心肌病等，电子显微镜下可见特征性的血小板致密颗粒减少。

相关病种包括肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、伯特-霍格-杜布综合征（BHDS）、埃勒斯-当洛斯综合征（EDS）、神经纤维瘤病1型、普罗特斯综合征等。

LAM可为散发或与结节性硬化症（TSC）相关，致病基因为结节性硬化症复合物1/2（TSC1、TSC2）。LAM和TSC-LAM主要见于女性，影像学表现为双肺弥漫薄壁圆形或类圆形囊腔，直径2~60 mm，形状相对规则，分布均匀，常见气胸和乳糜胸，TSC-LAM可出现多发微小结节。LAM和TSC-LAM都可合并肾错构瘤，TSC-LAM还可能合并癫痫、智力障碍、脑内结节钙化、脑实质异常、肾外错构瘤、皮下结节、皮疹、色素脱失斑、鲨鱼皮斑、指甲纤维瘤、骨硬化、牙釉质中央凹陷等肺外表现。LAM和TSC患者血清血管内皮细胞生长因子-D（VEGF‑D）水平显著升高。

BHDS与FLCN基因突变有关，肺部囊状影数量常少于LAM，直径相对较大，大小不等，形状常不规则，多分布于中下肺胸膜下和纵隔胸膜周边，可合并气胸，或以气胸为首发表现，肺外特征表现为皮肤纤维滤泡瘤、肾肿瘤。

EDS中血管型与肺关系较为密切，可出现肺部多发薄壁囊腔、复发性自发性气胸和血气胸、肺大疱、肺泡出血、肺部结节，病变可反复复发、此起彼伏。肺外表现包括关节松弛度显著增加、皮肤松弛度增加、瘢痕体质、皮肤易于擦伤、关节易脱位、动脉瘤等。

神经纤维瘤病1型与NF1基因突变有关，肺部表现为上肺为主的多发薄壁大囊腔、下肺弥漫性纤维，肺外表现包括咖啡牛奶斑、腋窝和腹股沟雀斑、多发性皮肤神经纤维瘤、视神经胶质瘤和骨病变等。

普罗特斯综合征（Proteus syndrome）与AKT1基因突变有关，胸部表现为肺多发囊状影、肺气肿、肺内钙化、胸壁软组织增生，肺外特征为双侧躯干及肢体不对称生长、骨骼异常、脑回状结缔组织痣、表皮痣、不规则脂肪组织、血管畸形、早发特征性肿瘤等。

细丝蛋白基因（FLNA）患者肺部表现包括肺囊性病变、肺气肿、肺大疱、小叶间隔增厚、弥漫性磨玻璃影和肺动脉高压等，伴有脑室周围结节状灰质异位、心血管疾病、骨骼发育不良、血液病和假性肠梗阻等肺外表现。酪氨酰tRNA合成酶基因（YARS）缺陷可能引起弥漫性囊性肺病。

与基因遗传直接关联的遗传性/先天性肺泡蛋白沉积症，基因异常可归为三类，包括前述的肺泡表面活性蛋白相关基因缺陷（SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2.1/TTF-1）、粒细胞‑巨噬细胞集落刺激因子受体基因缺陷（CSF2RA和CSF2RB）和其他基因。CSF2RA/CSF2RB突变引起遗传性肺泡蛋白沉积症，占成人全部病例的2%~4%，临床表现、影像学和病理特征类似自身免疫性PAP。甲硫氨酰、苯丙胺酰tRNA合成酶基因（MARS、FARS）缺陷也可能引起PAP，可伴肝硬化。腺苷脱氨酶（ADA）缺陷可引起肺泡蛋白沉积症，伴有NK细胞减低、骨缺损、认知障碍。STAT5B、ADA1、ADA2、IRF8、OAS1、CCR2和RAB5B等基因突变，都可能通过调控GM-CSF信号传递、内质网应激或肺泡巨噬细胞的数量和功能，导致遗传性PAP的发生。此外，端粒缺陷相关血液病、先天性免疫异常可能引起继发性肺泡蛋白沉积症。

遗传性代谢病相关ILD均为罕见病，包括溶酶体脂质代谢障碍（戈谢病、尼曼-皮克病、法布里病）、氨基酸代谢障碍（赖氨酸尿蛋白不耐受症）、钙磷代谢障碍（肺泡微石症）等。

戈谢病系基因缺陷引起溶酶体β‑葡萄糖基神经酰胺酶活性缺乏，葡萄糖基神经酰胺在组织中沉积致病。患者可无明显症状，也可出现致死性神经症状，常见肝脾肿大、贫血、血小板减少、骨质疏松、溶骨性病变。CT表现为肺间质浸润，呈弥漫性或片状磨玻璃影，或弥漫性网状浸润，小叶间隔增厚。其病理学特征是肝、脾和骨髓中的戈谢细胞胞浆呈褶皱纸样外观，直径 20~100 μm，过碘酸雪夫染色阳性。

尼曼‑皮克病A型和B型与SMPD1基因突变相关（酸性鞘磷脂酶缺乏症），C型与NPC1或NPC2基因突变相关，鞘磷脂和胆固醇广泛沉积，常伴肝脾肿大、神经系统发育障碍、血脂异常。肺部病变的特征是内源性类脂性肺炎，HRCT典型表现为磨玻璃影和小叶间隔增厚，可伴有网格影、小结节影和纤维化。肺泡灌洗液中可见含有脂质成分的尼曼‑皮克细胞。

法布里病系α‑半乳糖苷酶A基因突变，导致神经鞘氨醇三己糖苷异常堆积，肺部表现为弥漫性肺泡出血伴肾衰竭。

赖氨酸尿蛋白不耐受症（LPI）的突变基因SLC7A7编码y+LAT‑1蛋白，患者在婴儿期出现发育不良、生长迟缓、肝脾肿大、肌肉紧张和骨质疏松。肺部常表现为 PAP，可伴肺泡出血和非特异性ILD。

肺泡微石症与编码磷酸盐协同转运蛋白的SLC34A2基因突变有关，HRCT特征性表现为双肺弥漫性细砂粒样钙化，呈“暴风雪”样外观，胸膜下为著，可有磨玻璃影、小结节、肺大疱和肺纤维化等。 

原发性免疫缺陷病分为十个大类，囊括超过400种基因突变，病种和致病突变数量还在不断增加。前述疾病中一部分也可归入原发性免疫缺陷病的范畴。免疫功能异常是原发性免疫缺陷病患者的突出特征，易合并严重、持续、反复、难治性和少见病原体肺部感染，可伴有反复上呼吸道感染、肺外感染、肝脾肿大、慢性腹泻、发育迟缓、多系统肉芽肿等肺外表现，以及免疫球蛋白异常减低/升高、淋巴亚群失衡、血细胞异常、自身抗体阳性、血液病、疫苗接种后抗体生成缺陷等实验室检查异常。相关ILD表现为肉芽肿性间质性病变、淋巴细胞性间质性肺炎、机化性肺炎、继发性肺泡蛋白沉积症、肺泡出血综合征、细支气管炎，或非特异性的网格影、小叶间隔增厚、磨玻璃影、肺结节、支气管扩张等。普通变异型免疫缺陷病（CVID）特征性的肺部表现为肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）。自身免疫性淋巴细胞增生综合征、慢性肉芽肿病的肺部表现为肉芽肿性疾病、感染、自身免疫病、纵隔淋巴结肿大，可伴有肺纤维化。Blau综合征又称为早发结节病，由NOD2/CARD15基因突变引起，表现为结节病样肉芽肿、葡萄膜炎、肉芽肿性滑膜炎、屈曲指、皮疹、脑神经病、克罗恩病。

I型干扰素病和自身炎症综合征可引起多种ILD表现。STING相关血管炎系STING/TMEM173基因缺陷引起，表现为反复发热、系统性炎症、肺纤维化和 ILD，自身抗体、抗心磷脂抗体、ANCA可为阳性。COPA综合征系COPA基因突变引起COP1蛋白α亚基功能障碍，引起ILD、肺泡出血和关节炎，自身抗体和ANCA阳性率可达60%。MonoMAC综合征由GATA2基因突变引起，表现为单核吞噬细胞数量减少、免疫功能障碍、反复感染、血液系统疾病，因巨噬细胞功能障碍和感染继发PAP。STAT3基因功能获得型突变（gain-of-function）可引起淋巴细胞性间质性肺炎、肺部肉芽肿性炎或其他间质性肺炎，并伴有1型糖尿病或多系统自身免疫病；STAT3基因功能丧失型突变（loss-of-function）可以引起经典型高IgE综合征（Job综合征），血IgE水平显著升高并伴有多系统异常，肺部可表现为多发空洞、支气管扩张、反复和多发感染、曲霉球等。VEXAS综合征由UBA1等基因突变介导，多系统自身炎症反应为特征，可合并慢性肺间质病变。ITCH基因缺陷可引起早发ILD、内分泌异常、慢性腹泻、肝炎、自身免疫病、发育迟缓、特殊面容。

肺遗传性出血性毛细血管扩张症相关基因突变包括ENG、ACVRLl、SMAD4和BMP9等。肺部特征包括肺动静脉畸形、弥漫性毛细血管扩张、肺动脉高压和肺泡出血，常有家族遗传史。家族性肺静脉闭塞症（PVOD）/肺毛细血管瘤病（PCH）与EIF2AK4等位基因突变有关，心肺功能不全和肺动脉高压表现突出，典型影像特征为小叶间隔增厚、小叶中央型磨玻璃影、肺动脉扩张、心脏增大、胸腔积液、叶间裂积液，可有肺纤维化。家族性低钙尿性高钙血症由钙敏感受体基因CASR突变引起，属常染色体显性遗传病。特征是家族性高钙血症伴低钙尿、粒细胞功能障碍和ILD；肺部表现为肉芽肿性肺病，多核巨细胞和单核细胞在肺泡和肺间质内浸润，肉芽肿形成良好、边界清楚，可出现蜂窝肺和肺纤维化。

未完待续……

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会、华中科技大学同济医学院附属协和医院马万里教授组稿