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帕金森叠加综合征（Parkinsonism-plus syndrome）

2023-08-27作者：论坛报沐雨资讯

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作者和来源：刘朝曦,张一玮,有慧,冯逢.MRI在帕金森叠加综合征与帕金森病的鉴别诊断及疾病进展预测中的应用[J].国际医学放射学杂志,2021,44(06):657-661.

帕金森叠加综合征（Parkinsonism-plus syndrome,PPS）是一组慢性进行性神经退行性疾病，临床表现以进展的帕金森症状和神经功能障碍为特征，因临床症状与帕金森病（Parkinson’s disease,PD）相重叠而得名。常见的PPS包括进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy,PSP）、多系统萎缩（multiple systematrophy,MSA）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies,DLB）及皮质基底节变性（corticobasal degeneration，CBD）。在PPS早期，尤其是PSP及帕金森变异型多系统萎缩（Parkinson variant of multiple system atrophy,MSA-P）的症状通常与PD的症状相重叠，易造成临床诊断困难，而且常规抗PD药物对其疗效欠佳，因此早期诊断及预后判断具有重要的临床意义。

近十几年来，MRI在神经影像学方面发展迅速，除T1WI、T2WI等结构MRI序列外，扩散成像、磁敏感成像、灌注成像以及基于血氧水平依赖（blood oxygen level dependent,BOLD）的功能MRI（functional MRI,fMRI）序列也逐渐应用于PD及PPS的基础研究和临床诊断。通过多模态MRI数据分析可确定PD和PPS的影像标志物，从而有利于两者的诊断与鉴别，并预测疾病进展。

结构MRI的应用

结构MRI包括常规的二维T1WI、T2WI序列以及三维T1加权MRI（3D T1MRI）序列，这些序列有助于从结构形态学方面对PD及PPS进行诊断和鉴别诊断。PPS病人局部脑结构具有某些特征性形态学表现，如在PSP病人的正中矢状面3DT1MRI上可见“蜂鸟征”，横断面T2WI上可见“牵牛花征”；又如在1.5T T2WI上可见MSA-P病人的壳核“裂隙征”。

此外，PPS病人常出现区域性脑萎缩，如MSA-P病人常见壳核萎缩，PSP病人常见中脑及小脑萎缩，而PD病人无明显脑区体积改变。在3DT1MRI上采用基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry，VBM）方法可获得脑区体积，从而有助于以上疾病的鉴别。除了VBM外，对3D T1MRI原始图像进行矢状面及冠状面重建，经人工测量可获得中脑萎缩量化指标，包括中脑短轴宽度（midbrain width,MW）、中脑短轴/脑桥短轴比值（midbrain/pons,M/P）、MR帕金森指数（magnetic resonance Parkinsonism index，MRPI）。

Massey等研究发现当MW和M/P的临界值分别为9.35mm及0.52时，即MW＜9.35mm或M/P＜0.52时，诊断PSP的敏感度均为100%。PSP病人的MRPI显著高于PD病人、MSA-P病人以及正常对照人群；将MRPI临界值设为13.55时，即MRPI＜13.55时诊断PSP的敏感度及特异度均可达100%。因此，T1WI、T2WI结合3DT1MRI及其后处理可提供脑结构形态学定性及定量的信息，有助于建立PSP、MSA-P及PD各自特征性脑结构形态学改变模式，进而作为影像标志物用于以上疾病的鉴别诊断及疾病进展预测。

功能MRI的应用

2.1磁敏感成像

磁敏感成像主要包括磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）及定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping，QSM），两者都是基于组织间磁化率差异成像。不同点在于SWI可同时获得相位图和幅度图2组原始图像，将2组图像相结合有利于定性发现不同组织间的磁化率差异；而QSM是利用相位信息成像，可定量反映组织的磁化率。

SWI及QSM均对铁沉积敏感，常用于神经退行性疾病脑内铁沉积的研究。SWI用于PD及PPS鉴别诊断的研究结论不一，其原因可能在于研究的部位不同，研究较多的是黑质铁沉积。PD早期（运动症状出现前）黑质致密部的60%~80%多巴胺能神经元变性、消失，黑质萎缩伴铁沉积，因此在SWI上表现为黑质小体-1高信号消失，即“燕尾征”消失。

研究发现SWI上“燕尾征”消失是PD的特征性改变，可用于鉴别PD及PPS；但也有研究发现SWI序列上“燕尾征”的消失并非鉴别PD和PPS的特异性指征。这些研究样本量均较小，故“燕尾征”消失能否作为特异性影像标志物还需要更大样本量的研究去证实。

除了黑质铁沉积外，Yoon等比较了PD与MSA-P病人壳核SWI信号，发现MSA-P病人壳核后部信号明显低于PD病人，这可能是MSA-P病人壳核背外侧铁蛋白丢失、铁沉积所致，由此认为SWI可能有利于PD与MSA-P的鉴别。因此，SWI序列用于PD及PPS的鉴别诊断价值需进一步探讨。

QSM可准确定量脑组织中的铁沉积量。Sjostrom等采用QSM序列研究发现，PD、MSA-P及PSP病人皮质下深部核团的磁化率均高于正常对照组，且PSP病人的红核和苍白球的磁化率显著高于PD及MSA-P病人，而MSA-P病人壳核磁化率显著高于PD病人。该研究发现红核的磁化率用于鉴别PD及PPS时具有较高的效能。

此外，Azuma等将QSM结合常规MRI序列用于PD及PSP病人，发现当苍白球磁化率为244ppb（ppb表示10-9）且中脑面积为74mm2时，可鉴别PSP与PD病人。因此，QSM可作为鉴别PD和PPS的影像学标志物。

2.2扩散成像

扩散成像主要包括扩散加权成像（DWI）、扩散张量成像（DTI）以及神经突方向离散度与密度成像（neuriteorientation dispersion and density imaging,NODDI）。DWI通过检测组织中水分子扩散状态（自由度及方向），反映组织微观结构特点及其变化。DWI中的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient,ADC）可较为敏感地鉴别MSA-P、PSP及PD。

Paviour等测量了小脑中脚、桥脑及深部核团的ADC值，发现在MSA-P病人中，小脑中脚及桥脑的ADC显著高于PD及PSP组，且以小脑中脚的ADC值鉴别MSA-P与PSP时，其敏感度为91%、特异度为84%。此外，Nicoletti等测量了PSP、PD和MSA-P病人的小脑上脚ADC值，发现PSP病人小脑上脚的ADC显著高于PD及MSA-P组，将其用于鉴别PSP及PD的敏感度及特异度均达到100%。

DTI反映了大脑白质纤维束中水分子扩散的方向依赖特性，其各向异性分数（fractional anisotropy，FA）和纤维束数目可作为影像学标志物用于PD及PPS的鉴别诊断及预测疾病进展。一些研究者通过分析FA图发现，MSA-P的初级运动皮质和PSP的初级运动皮质、辅助运动区的FA降低，MSA-P小脑中脚的FA显著低于PSP和正常对照组，且与病人的共济失调严重程度呈负相关。

Beliveau等采用DTI纤维示踪技术发现，与正常对照组相比，MSA-P和PSP的皮质脊髓束纤维数量减少；小脑中脚及壳核纤维束用于鉴别MSA-P及PD具有较高的特异度及敏感度。NODDI是一种能够区分细胞内、细胞外和脑脊液等3种微环境的MRI技术，对神经突起密度及突起取向分散度有着很高的诊断特异性及敏感性。

NODDI主要采用4个参数评估微观结构，包括：①神经突内体积分数（intra-neurite volume fraction,Vin），反映神经密度；②方向离散度指数（orientation dispersion index,ODI），量化突起的方向变化；③程度参数（k），衡量方向分散程度；④各向同性间隔的体积分数（volume fraction of the isotropic compartment,Viso），反映自由水的扩散运动。

Kamagata等通过NODDI研究发现，PD病人可出现黑质致密部神经元的树突长度缩短和棘突缺失现象，此点与病理发现一致。Mitchell等研究发现PD病人黑质致密部和壳核的Vin和ODI与疾病严重程度呈明显负相关。此外，小脑中脚及壳核的Vin和苍白球的ODI用于鉴别PD及PPS时，曲线下面积（AUC）可达0.945，敏感度为92%，特异度为93%。因此，NODDI中上述参数可作为PD及PPS的影像学标志物用于鉴别诊断。

2.3灌注成像

灌注成像可以反映组织内的微血管分布及血流灌注信息，主要包括动脉自旋标记成像（arterial spin labeling,ASL）和动态磁敏感增强成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）。ASL以动脉血中的水分子作为内源性示踪剂，而DSC需要向体内注入外源性对比剂，2种技术均可定量分析脑组织血流灌注。

PD病人早期就存在多巴胺能、胆碱能、去甲肾上腺素能和色氨酸能等多种神经通路改变，可以观察到广泛的皮质下低灌注；而且早期PD病人与中晚期PD病人相对脑血流量（relative cerebral bloodflow，CBF）模式不同，因此灌注成像可用于监测PD病人疾病进展过程中CBF的动态变化。

Melzer等采用ASL和主成分分析方法建立了PD特征性灌注网络，结果显示，PD病人顶枕叶、楔叶、楔前叶和额中回CBF显著减低，而额叶、颞叶、丘脑及尾状核CBF减低的程度较小；双侧苍白球、壳核、前扣带和中央前、后回（主要感觉运动和辅助运动皮质）的CBF未见明显减低。

Cheng等采用ASL探讨PD与PPS病人CBF的空间差异，结果发现与PD组相比，PPS组左侧额中回、左侧三角额下回、左侧尾状核、左侧辅助运动区及右侧丘脑CBF值均显著减低，且均低于正常对照组；其中左侧尾状核、左侧辅助运动区及右侧丘脑CBF对PD和PPS病人具有中度至高度的鉴别能力。因此，CBF可作为PD及PPS的鉴别诊断的影像学标志物。

Brusa等采用DSC-MRI研究PD病人，发现PD病人双侧基底节区CBF明显不对称，这与PD偏侧发病的病理相一致。然而，目前DSC用于PD及PPS的研究还相对较少，因此DSC在PD及PPS的鉴别诊断和疾病进展预测中的价值还需要进一步探索。

2.4静息态fMRI（resting state fMRI，rs-fMRI）

正常人脑在静息状态下依然存在有规律的功能活动网络，病理状态下的脑功能活动及网络则会发生变化。基于BOLD的rs-fMRI可反映各脑区神经元的自发活动，评估脑区间“功能性”连接和大脑网络完整性。

有关PD的rs-fMRI研究表明，PD病人存在多种网络异常改变，如默认网络、感觉运动网络和突出网络等。此外辅助运动区、纹状体-皮质及下丘脑-运动皮质等脑区间的功能连接性亦发生异常改变。PSP病人中存在以齿状核丘脑束及前运动皮质的后连接为中心的功能连接异常改变。

MSA-P病人中默认网络及感觉运动网络连通性发生改变。与MSA-P相比，PD病人小脑齿状核与后扣带回及顶下叶的功能连接性减弱。PSP和PD病人基底节和皮质运动区域脑功能活动均减低，但PSP的脑活动比PD的减低更显著。因此rs-fMRI提供的脑区功能连接及脑网络可作为影像学标志物，用于PPS及PD的鉴别诊断。

2.5脑影像数据的多模态融合

近年来，机器学习多模态数据分析逐渐用于PD及PPS疾病研究中，且在PD、PSP及MSA-P的鉴别诊断方面具有很好的效能。Chougar等将13个大脑区域的体积和DTI指标作为输入层，采用有监督的机器学习算法对PD、PSP及MSA-P进行了准确的预测分类。Kiryu等采用基于卷积神经网络（convolutional neural network,CNN）的深度学习方法分析正中矢状面3DT1MRI影像，对PD、PSP、MSA-P及正常对照鉴别诊断的准确度分别为96.8%、93.7%、95.2%和98.4%。

此外，基于神经网络的深度学习，通过融合VBM及MR波谱成像可在MSA-P与PD的早期阶段进行鉴别。因此，人工智能多模态影像在PD及PPS的诊断及预测研究中有较好的应用前景。综上所述，综合多模态MRI可以发现脑区灰质体积改变、白质纤维束完整性改变，局部脑区的铁沉积、血流灌注及功能连接等的异常改变，提供多方面信息，有助于明确PD及PPS的早期诊断指标并进一步预测疾病发展，进而帮助临床针对性设计治疗方案、判断预后。

因此，多模态MRI在PD及PPS的应用中具有非常重要的意义。目前对同一批病人同时应用以上多模态MRI以及定时随访的研究相对较少，未来需要更多这方面的研究以提高PD及PPS的鉴别诊断和疾病进展预测的效能。