炎症   慢性炎症是推动AKI向CKD进展的关键因素[4]。PUFA在炎症中起重要作用。AA被环氧化酶(COX)和LOX代谢成前列腺素和白三烯、脂氧素等炎性介质。虽然前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2/COX2) 通常作为铁死亡的生物标志物,但在某些炎症条件下的上调并不总与铁死亡相关[15]。在铁死亡过程中,损伤相关分子模式(DAMP)的释放能触发固有免疫系统。DAMP通过与模式识别受体结合引发炎症反应。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是坏死细胞释放的DAMP。HMGB1中和抗体能减轻铁死亡诱导的巨噬细胞炎症反应,表明HMGB1可能是抑制与铁死亡相关炎症的潜在治疗靶点。Zhao等[16]研究进一步揭示了HMGB1的双重作用:不仅作为DAMP参与AKI,还通过增加肾小管细胞对持续氧化应激的敏感度,延缓AKI向CKD的转变。这些研究支持了DAMP在组织炎症和铁死亡调节中的作用。ACSL是脂质过氧化过程中的重要酶,也参与炎症反应。Wang等[13]发现敲除ACSL4显著减少AKI小鼠的铁死亡及肾脏巨噬细胞的浸润。Tao等[17]同样发现右美托咪定通过α2肾上腺素受体抑制ACSL4,减轻铁死亡介导的肾缺血再灌注损伤和炎症。铁死亡还可能触发炎症级联反应。研究表明,抑制肾小管上皮细胞的铁死亡能通过降低单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的分泌来减少巨噬细胞的招募,减轻炎症反应[18]。此外,铁死亡还能通过招募巨噬细胞间接促进中性粒细胞的聚集[13],为铁死亡在AKI中的促炎作用提供了另一种机制。铁死亡抑制剂在AKI中显示出抗炎作用,例如鸢尾素通过上调GPX4来下调炎症反应并抑制铁死亡[19]。以上实验表明,铁死亡不仅可能触发炎症反应,而且可能在一定程度上加剧了炎症的发展。

缺氧   缺氧是AKI向CKD转化的关键病理生理机制[3]。AKI后的毛细血管稀疏和内皮细胞受损会导致肾缺氧,诱发肾小管间质纤维化,加速AKI向CKD转变[4]。研究表明,多种转录因子在缺氧环境中能保护肾脏细胞免受损伤,并通过调控铁死亡相关病理状态发挥作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)是抗氧化防御系统的关键调节因子,调控多种抗氧化酶的表达[20]。褪黑素能通过激活Nrf2在缺氧/再灌注氧小鼠肾小管上皮细胞中抑制氧化应激并阻止铁死亡,从而预防AKI的发生[21]。缺氧诱导因子(HIF)由HIF-α和HIF-β亚基组成。在缺氧条件下,细胞会上调HIF以适应低氧环境[20]。Li等[22]利用叶酸诱导的肾损伤模型证实,通过HIF脯氨酰羟化酶抑制剂-罗沙司他预处理可稳定HIF-1α和Nrf2信号通路,同时减少铁死亡,抑制炎症,并延缓肾纤维化的进程。HIF-1α的下调可能会导致ACSL4的过度表达,促进铁死亡[13]。另有研究指出,Nrf2介导缺氧诱导的HIF-1α激活,Nrf2和HIF-1α相互作用,在减轻缺血性AKI方面起重要作用[20]。阻遏因子1沉默转录因子(REST)是一种缺氧时基因表达抑制的主要调节因子,在各种AKI模型中表达上调[23]。REST通过抑制谷氨酸胱氨酸连接酶修饰亚基(GCLM)的转录,减少GSH和GPX4的水平,促进脂质过氧化和铁死亡,最终诱导AKI及其向CKD的进展。特异性敲除肾小管上皮细胞的REST基因能显著改善上述效应[23]。研究显示,在缺氧条件下的AKI,损伤会通过一种称为同步铁死亡的机制在小鼠近端肾小管上皮细胞中传播,引发相邻细胞的连续死亡[24]。Wang等[25]发现,在缺氧条件下,小细胞外囊泡在近端肾小管上皮细胞顶端膜分泌增加,并诱导近端肾小管上皮细胞发生铁死亡,铁死亡抑制剂和RNA酶A能有效抑制这一过程。这表明小细胞外囊泡在铁死亡信号传递中起关键作用。这些研究揭示了Nrf2、HIF及REST等转录因子在调控铁死亡过程中对AKI向CKD转变的关键作用,为开发新的治疗靶点提供了方向。

肾间质纤维化   肾间质纤维化是肾脏适应不良性修复过程中的一个标志,是多种病因所致CKD的共同终点。在多种AKI模型中观察到铁死亡参与纤维化的发生[18,22]。肌成纤维细胞激活和大量细胞外基质分泌是间质纤维化的核心特征。转化生长因子β(TGF-β)/Smad是肾纤维化主要的信号通路,且与铁死亡紧密相关。Chen等[26]研究发现组蛋白去乙酰化酶3(HDAC3)在促进纤维化过程中起重要作用,其表达受到TGF-β/Smad信号通路的调控,通过使用HDAC3选择性抑制剂能够减轻对抗纤维蛋白Klotho的抑制,发挥抗肾纤维化作用。在马兜铃酸和叶酸诱导的AKI向CKD转变小鼠模型中,Zhang等[27]观察到HDAC3异常升高,并伴随GPX4表达下调,导致肾小管上皮细胞发生铁死亡。特异性敲除HDAC3后,GPX4表达上调,肾纤维化显著改善。这些发现表明通过靶向HDAC3可延缓AKI向CKD的进展。上皮间质转变(EMT)是纤维化过程中另一关键环节。研究表明,在EMT过程中可见FTH减少,铁蛋白释放游离铁离子引发铁过载,导致ROS产生过剩,触发铁死亡[18]。在EMT过程中减少外源性FTH,纤维化程度加重[18]。这表明铁稳态对预防EMT和肾脏纤维化进展的重要性。健康的肾小管上皮细胞主要依赖脂肪酸氧化(FAO)作为能量来源,肾损伤后,肾小管上皮细胞的FAO能力受损[28],研究表明,低水平的FAO也可能导致肾脏纤维化[29]。通过靶向铁死亡能有效减轻肾间质纤维化的程度,改善肾功能,延缓AKI向CKD的进展。

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来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号