HPV感染及p16^INK4a在外阴肿瘤发生中起关键作用。该研究首次汇总了全球范围内外阴癌及外阴上皮内癌变中p16^INK4a以及HPV和p16^INK4a双阳性率，并首次探究不同HPV亚型在各地区间的流行率差异，为外阴癌的预防及干预提供可靠的循证依据。

外阴癌是一种较为少见的女性生殖系统恶性肿瘤，其中外阴鳞状细胞癌是其最主要的组织学类型。外阴上皮内瘤变（VIN）被视为外阴癌的癌前病变。人乳头瘤病毒（HPV）感染被公认为外阴癌和VIN的主要危险因素。近年来，全球范围内HPV感染率上升导致了年轻女性外阴癌发病率上升。然而，不同国家和地区的HPV流行情况和外阴癌发病率存在明显差异。

HPV感染可以导致细胞内的一系列变化，其中p16^INK4a蛋白在HPV感染相关外阴病变中的表达水平显著增加，p16^INK4a目前被认为是HPV持续性感染的替代标志物。在口咽癌中，HPV DNA和p16^INK4a的联合检测已被证实是诊断真正HPV相关肿瘤的可靠方法。然而，目前在外阴癌及VIN中尚缺乏HPV DNA与p16^INK4a全球流行率的报道。

项目团队荟萃分析了全球范围内截止到2022年5月6日之前公开发表符合纳入标准的162篇相关研究，对外阴癌、VIN的HPV DNA和/或p16^INK4a阳性流行率分别进行荟萃分析。此外，基于组织学亚型、HPV感染类型、地理区域、诊断时的年龄、HPV DNA检测方法、p16^INK4a检测方法、是否感染HPV、p16^INK4a阳性的cutoff值等因素进行深入亚组分析。

结果显示，外阴癌及VIN中HPV DNA的全球流行率分别为39.1%和76.1%；p16^INK4a阳性的全球流行率分别为34.1%和65.7%。

在HPV DNA阳性外阴癌患者中，p16^INK4a阳性率为73.3%；而在HPV DNA阴性外阴癌患者中，p16^INK4a阳性率为13.8%。在HPV DNA阳性的VIN患者中，p16^INK4a阳性率为92.7%，而在HPV DNA阴性的VIN患者中，p16^INK4a阳性率为42.6%。HPV DNA和p16^INK4a双阳性在外阴癌中的流行率为19.6%，在VIN中的流行率为44.2%。

在HPV DNA阳性的外阴癌及VIN患者中，HPV16和HPV33为最常见的HPV亚型。此外，在HPV DNA阳性的外阴癌及VIN中，各HPV DNA亚型在世界各地区之间的分布存在差异。外阴癌中HPV16亚型的阳性率在大洋洲较高（89.0%）而在南美洲较低（54.3%）。

该项目研究结果于2023年3月15日在线发表于Lancet Oncology（《柳叶刀·肿瘤学》，IF=51.1）。

近年来，外阴癌的发病率逐年上升，并呈现出年轻化的趋势，目前为第四大常见的妇科恶性肿瘤，严重威胁女性健康。目前尚缺乏针对外阴癌的特定筛查方法，因此，降低其发生率最有效的方法是预防并及时治疗与其发生发展相关的癌前病变。

HPV DNA感染和p16^INK4a阳性在外阴癌和外阴上皮内瘤变（VIN）的发生发展过程中发挥着重要作用。了解全球以及不同地区外阴癌和VIN中HPV DNA和/或p16^INK4a的流行情况，以及常见的HPV DNA 基因型分布情况，对于制定外阴癌的预防和控制策略具有重要意义。

该系统综述及Meta分析共纳入160余篇相关研究，对外阴癌、VIN及其各组织病理学亚型的HPV DNA和/或p16^INK4a阳性流行率分别进行荟萃分析。其次，汇总了各HPV基因型在外阴癌及VIN中的全球流行率，并首次探究了各HPV基因型在各大洲之间的分布特征，发现HPV16和HPV33是外阴癌及VIN的HPV阳性患者中最常见的HPV基因型。

此外，该综述研究首次对p16^INK4a阳性在外阴癌和VIN中的全球流行情况进行了分析，并基于HPV感染状态，分别在HPV阳性和阴性外阴癌及VIN中，探究了p16^INK4a阳性的流行情况。鉴于在口咽癌中HPV DNA和p16^INK4a的联合检测被认为是诊断真正HPV相关肿瘤的可靠方法，该研究还分析了HPV和p16^INK4a双阳性在外阴癌和VIN中的流行率。

综上所述，该系统综述和Meta分析强调了各HPV基因型在不同地区间的分布差异，以及覆盖HPV16和HPV33的多价HPV疫苗的接种在预防外阴肿瘤发生方面的重要意义，为全球外阴癌防控策略的制定提供了强有力的循证医学证据。此外，该系统综述揭示了HPV和p16^INK4a联合检测在HPV相关型及非相关性型外阴肿瘤的精准诊断及治疗中具有重要的临床价值。

孔北华/宋坤教授领衔的妇科肿瘤研究团队来自国家重点学科、国家重点临床专科山东大学齐鲁医院妇产科，妇科肿瘤专业为本学科传统优势专业，为中华医学会妇科肿瘤分会主任委员单位，妇科恶性肿瘤整体临床诊治和科学研究水平居全国前列。本学科为我国首个区域性妇科肿瘤临床研究协作组织CSEM发起单位之一，近5年牵头/参加妇科恶性肿瘤精准诊治各类临床试验研究81项。本学科提出的“低级别浆液性癌输卵管起源理论”、“Ⅱ型子宫内膜癌发病学说”等系列成果具有重要国际影响。近5年承担国家级重大项目课题5项，国家自然科学基金30项，发表SCI收录论文450篇。研究成果发表于 Lancet Oncology、Journal of Clinical Oncology、Lancet Digital Health、Cell Genomics、Nature Communications、Clinical Cancer Research，Advanced Science等国际主流期刊，部分成果写入国家规划教材《妇产科学》和美国《少见卵巢肿瘤诊治教材》，被中华医学会妇科肿瘤诊治指南、美国NCCN指南、欧洲ESMO指南等权威引用，先后获得教育部科技进步奖一等奖2项。