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2024年度重磅 | 新辅助化学免疫疗法在肌层浸润性膀胱癌领域曙光初现

2024-12-16作者：CMT琳资讯

原创

肌层浸润性膀胱癌（MIBC）作为泌尿系统常见的恶性肿瘤，其治疗方案的优化一直是临床研究的热点。传统的新辅助化疗联合根治性膀胱切除术虽有一定疗效，但患者预后仍面临挑战。近年来，随着免疫治疗的发展，新辅助化学免疫治疗逐渐成为MIBC治疗的新策略。其中，NIAGARA临床试验的公布为MIBC的治疗带来了新的突破，该试验首次证明了新辅助化学免疫疗法在MIBC中的显著疗效。然而，尽管这一疗法展现出巨大潜力，却也为临床实践提出了更多亟待解决的问题。

本文专家

Guru P.Sonpavde MD

AdventHealth Cancer Institute

佛罗里达州奥兰多市 AdventHealth 癌症研究所泌尿生殖系统肿瘤学医学主任、临床研究部门助理主任和 Christopher K. Glanz 膀胱癌研究主席。
他是美国西南肿瘤协作组（SWOG）和美国国立癌症研究所（NCI）泌尿生殖系统癌症指导委员会膀胱癌工作组的成员。
专注于泌尿生殖系统癌症的药物开发和转化研究，领导了多项临床试验，研究新型免疫疗法和靶向药物，特别是用于治疗膀胱癌的药物。他还领导了转化研究项目，并开发了针对膀胱癌的预后分类和临床终点。

背景

对于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）患者，新辅助顺铂联合化疗后行根治性膀胱切除术已被确立为常规治疗方案。MVAC/剂量密集型（dd）MVAC和GC（吉西他滨-顺铂）均被视为合理的新辅助化疗方案，但仍缺乏证明3~4个周期的GC与3~4个周期的MVAC/ddMVAC等效的高级别证据。Ⅲ期POUT试验确立了铂类为基础的辅助化疗（顺铂或卡铂+吉西他滨）对于高危上尿路肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的价值。尽管MIBC辅助化疗缺乏高级别证据，但随机试验的荟萃分析表明，对于MIBC，基于顺铂的辅助化疗有益。

此后，CheckMate 274 Ⅲ期随机试验确定了辅助纳武利尤单抗在根治性切除术后高危MIUC中的作用。最近，AMBASSADOR Ⅲ期试验表明，高危MIUC患者使用辅助帕博利珠单抗治疗后可改善无病生存期。尽管另一项评估阿替利珠单抗辅助治疗的Ⅲ期试验未能显示出改善的结果，但该实验的分析显示，肿瘤来源的循环肿瘤DNA （ctDNA）作为测量微小残留病灶或分子残留病灶的术后预后和潜在预测性生物标志物前景广阔，并正在IMvigor011试验中进行前瞻性验证。

随着PD-1/PD-L1抑制剂被纳入恩诺单抗（EV）-帕博利珠单抗、GC-纳武利尤单抗以及JAVELIN Bladder 100试验中的阿维鲁单抗维持治疗，转移性尿路上皮癌一线治疗领域发生了更显著的变化。

NIAGARA 临床试验

在2024年9月的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，NIAGARA试验结果公布。这是一项Ⅲ期、开放标签、随机试验，纳入了顺铂适用的MIBC患者，是首个证明新辅助化学免疫疗法可改善结局的试验。

研究纳入标准比以往更宽泛：1）约20%的患者肌酐清除率估计值为40至小于60 mL/min，他们接受分次剂量的每周顺铂联合吉西他滨治疗；2）主要的尿路上皮癌类型并非必需，尽管只有近20%的患者存在变异组织学成分；3）尽管只有约5%的患者处于N1临床分期，但仍纳入了N1临床分期的患者。

患者接受每3周一次的新辅助GC治疗，共四个周期，随后进行根治性膀胱切除术，加或不加新辅助度伐利尤单抗联合8个周期（每4周一次）的辅助度伐利尤单抗治疗。无事件生存（EFS）期是关键的主要研究终点，病理学完全缓解（pCR）作为共同主要研究终点。总生存期是关键的次要研究终点。

共有533例患者被分配至度伐利尤单抗组，530例被分配至对照组。度伐利尤单抗组24个月时的估计EFS率为67.8%[95%可信区间（CI）：63.6~71.7]，对照组为59.8%（95% CI：55.4~64.0）[进展、复发、未接受根治性膀胱切除术或因任何原因死亡的风险比（HR）为0.68；95% CI：0.56~0.82；经分层对数秩检验P＜0.001]。基于年龄、性别、种族、地理区域、PD-L1表达、分期、变异组织学和肌酐清除率的亚组分析均显示EFS有所改善。

在pCR的再分析中，纳入了59例遗漏于主要分析的样本，度伐利尤单抗组和对照组患者的pCR率分别为37.3%（95% CI：33.2%~41.6%）和27.5%（95% CI：23.8%~31.6%）（RR=1.34；95% CI：1.13~1.60）。度伐利尤单抗组24个月时的估计总生存率为82.2%（95% CI：78.7%~85.2%），对照组为75.2%（95% CI：71.3%~78.8%）（死亡风险比：0.75；95% CI：0.59~0.93；经分层对数秩检验P=0.01）。

度伐利尤单抗组和对照组分别有40.6%和40.9%的患者发生与治疗相关的严重不良事件（TRAE）。每组各有0.6%的患者因TRAE导致死亡。添加度伐利尤单抗并未影响根治性膀胱切除术的进行，两组进行手术的比率相似：度伐利尤单抗组为88.0%，对照组为83.2%。

未来

正在进行的辅助治疗临床试验正在评估：

1）肿瘤来源ctDNA指导的辅助治疗的作用，即对于ctDNA阳性疾病采用升级治疗（PD-1抑制剂+新型药物），对于ctDNA阴性疾病采用降级治疗（监测），随后在分子ctDNA复发时进行治疗（IMvigor011、MODERN和TOMBOLA试验）；

2）新型PD-1抑制剂联合新型免疫治疗药物[例如，新型抗原编码mRNA疗法（INTerpath-005试验）的组合。此外，多项Ⅲ期试验正在评估其他新辅助化学免疫治疗方案以及恩诺单抗-帕博利珠单抗的作用。

NIAGARA试验引发了多个临床问题：

对于接受化疗免疫治疗达到pCR（或未达到pCR）的患者，辅助治疗中加入度伐利尤单抗是否必要，是否可以通过ctDNA来指导决策？

我们能否发现一种预测性生物标志物，以识别可能从添加度伐利尤单抗的新辅助化疗中获益的患者？

一般来说，新辅助化学免疫治疗和围手术期免疫检查点抑制剂治疗的使用如何影响后续转移性疾病的治疗？

对于顺铂适用且接受根治性膀胱切除术的患者，我们能否合理地为辅助化疗免疫治疗提供依据？

当提供新辅助化学免疫治疗时，ddMVAC能否在临床上取代GC（实际上，一项美国跨组试验正在评估ddMVAC联合度伐利尤单抗用于上尿路UC）？

正在Ⅲ期试验中研究保留膀胱的放化疗联合PD-1/PD-L1抑制剂，但该方案并未与新辅助化学免疫治疗联合根治性膀胱切除术进行比较。

最后，我们能否为具有基因组DNA修复改变的选定患者或在新辅助化学免疫治疗后实现临床和分子缓解的患者省略根治性膀胱切除术并提供保膀胱治疗，或者是否需要更好的临床分期和分子工具（例如，尿液肿瘤DNA、血浆DNA甲基化模式和血浆DNA片段组学）来指导治疗？

2024年10月发布的新闻稿报道了SunRISe-2 Ⅲ期试验早期终止，该试验研究了TAR-200联合静脉注射cetrelimab的新型组合对比放化疗治疗MIBC，这表明需要更好地选择患者以省略确定性局部治疗（即根治性膀胱切除术或放疗）。最后，应考虑将积极入组临床试验作为加快领域进展和确定治愈性疗法的首选治疗标准。

整理 | 中国医学论坛报今日肿瘤

来源：

2024 Top Story in Oncology: Emergence of Neoadjuvant Chemoimmunotherapy for Muscle-Invasive Bladder Cancer | PracticeUpdate

-THE END-

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