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病例分享：郑鑫 西安交通大学第一附属医院 肝胆外科
病例点评：荚卫东 中国科学技术大学附属第一医院 普外科
肿瘤治疗已进入多学科协同治疗年代，研究表明，TACE能有效控制肿瘤生长，已成为不能手术切除的中晚期肝细胞癌首选和最有效的治疗方法。同时，TKI分子靶向治疗和以PD-1/PD-L1单抗类药物为代表的免疫疗法发展迅速，为肝癌多学科治疗提供更多机会，TACE联合系统治疗将可能进一步提升晚期肝细胞癌患者的治疗效果。本病例中，针对CNLC Ⅲa期肝中叶巨块型肝细胞癌，在遵循国内外肝细胞癌治疗的规范和指南的前提下，首先采用TACE联合索拉非尼，后序贯瑞戈非尼，当肿瘤再次出现进展后，采用瑞戈非尼联合PD-1的进行探索性治疗6个月，患者回访稳定，目前仍持续获益中。充分贯彻了多学科治疗策略，体现了标准的一二线序贯治疗方案在肝细胞癌患者全程管理的理念。
基本情况
王某，女性，34岁，2018-07-27入住我院。
主诉：发现肝占位5天
既往史：无乙肝、丙肝病史。
实验室检查：AFP > 60500 ng/mL，凝血、血小板正常。
影像学检查：肝脏4、5、7、8段巨大占位；肝左、肝右动脉包绕肿瘤并供血；门静脉左、右支包绕肿瘤，受侵；肝中静脉受侵。
诊断
原发性肝癌（BCLC分期 B-C期），ECOG评分0分，Child A级，IIIa期
治疗过程
第一阶段方案
2018-08-06，C-TACE（碘油20 mL、洛铂50 mg、吡柔比星50 mg），索拉非尼200 mg，bid，P.O。
2018-09-27，C-TACE（碘油20 mL、洛铂50 mg、吡柔比星50 mg），索拉非尼400 mg，bid，P.O。
2018-12-11，C-TACE（碘油20 mL、洛铂50 mg、吡柔比星50 mg），索拉非尼400 mg，bid，P.O。
2019-01-21，，D-TACE（吡柔比星50 mg），索拉非尼400 mg，bid，P.O。
复查：
2019-03-22，AFP：53465 ng/mL，增强CT示原肿瘤病灶范围扩大，其周围可见2个小的新发卫星灶。
第二阶段方案
TACE+瑞戈非尼二线治疗
2019-04-01，D-TACE（吡柔比星50 mg），瑞戈非尼160 mg，bid，P.O。
2019-05-27，D-TACE（吡柔比星50 mg），瑞戈非尼160 mg，bid，P.O。
2019-07-19，C-TACE（碘油8 mL、洛铂50 mg、吡柔比星50 mg），瑞戈非尼160 mg，bid，P.O。
复查：
2019-03-22，CT提示：新发病灶碘化油沉积良好。
2019-08-19，CT提示：新发病灶碘化油沉积良好。
2019-09-24，AFP：24071 ng/mL，增强CT示原肿瘤病灶范围较前扩大。
第三阶段方案
瑞戈非尼+卡瑞丽珠单抗（瑞戈非尼 80 mg，bid，P.O；卡瑞丽珠单抗 200 mg iv.drip/21天）
复查：
2019-12-04，上腹部CT示肿瘤病灶较之前缩小。
2019-12-13，肝动脉造影见肿瘤病灶无明显染色，无新发肿瘤染色。
2020-03-12，上腹部CT提示肿瘤病灶较2019-12-04进一步缩小。
回顾治疗
小结
靶向药物、免疫治疗单独使用都存在一定局限性，联合治疗是未来肝癌治疗的趋势。
免疫联合治疗还有许多待探讨的问题需要临床研究进一步探讨。
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。尽管外科手术依然是肝癌的首选治疗方法，但在确诊时大部分患者已达中晚期，能获得手术切除机会的患者仅20%～30%。循证医学证据表明TACE能有效控制肿瘤生长，明显延长患者的生存期，已成为不能手术切除的中晚期肝细胞癌首选和最有效的治疗方法。近年来，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）分子靶向治疗和以PD-1/PD-L1单抗类药物为代表的免疫疗法进展迅速，为肝癌多学科治疗奠定了坚实的基础，TACE联合系统治疗将可能进一步提升晚期肝细胞癌患者的治疗效果。
本病例为CNLC Ⅲa期肝中叶巨块型肝细胞癌合并肝中静脉侵犯，首先采用TACE联合索拉非尼一线治疗方案，肿瘤体积明显缩小，AFP水平明显下降。随访半年左右，发现病灶范围扩大并出现新发病灶，同时伴有AFP水平明显升高，考虑病情进展，并及时调整治疗方案，改用标准二线治疗药物瑞戈非尼联合TACE治疗，疾病稳定接近半年。当肿瘤再次出现进展后，采用瑞戈非尼联合PD-1进行探索性治疗6个月，目前病情平稳。从该病例的治疗过程来看，多学科治疗策略的选择既遵循了国内外肝细胞癌治疗的规范和指南，也充分体现标准的一二线序贯治疗方案在肝细胞癌患者全程管理的理念，同时结合瑞戈非尼独特的抑制Treg诱导的癌症免疫抑制环境、从而增强抗PD-1对T细胞的作用机制，进行了大胆的创新性探索，为该患者带来了良好的生存获益。
肝细胞癌系统治疗日新月异，药物的选择业已进入百花齐放、疗效稳定的时代，但TKI依然是肝细胞癌一二线治疗的中坚力量。索拉非尼序贯瑞戈非尼中位OS达26个月，获得全球多项真实世界研究验证，是目前疗效最确切的一二线序贯治疗方案，同时从药物的可及性和经济学而言，索拉非尼序贯瑞戈非尼的治疗方案可以惠及更多中晚期肝细胞癌患者，实现肝癌基础治疗的全程医保护航。此外，以TKI为基础的免疫联合即将开启肝细胞癌系统治疗新篇章，深入研究索拉非尼和瑞戈非尼联合免疫治疗的分子生物学机制，基于深入认识肿瘤与个体免疫系统间相互作用以及肿瘤与器官之间复杂的相互作用关系，合理设计临床研究是临床探索的发展方向。
（本篇内容由荚卫东专家审校及点评）
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