任何有慢性渐进性呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和/或有吸烟等危险因素的患者均应考虑慢阻肺的诊断。需要对患者进行肺功能测定，并以使用支气管扩张剂后第一秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC ）<0.70的标准证实存在持续性气流受限。在对慢阻肺患者进行治疗前，应进行综合评估。慢阻肺评估的目标是确定患者气流受限水平、疾病对患者健康状况的影响以及未来事件（例如急性加重、住院或死亡）的风险，以指导治疗策略的制定。此外，慢阻肺患者常合并慢性疾病，包括心血管疾病、骨骼肌功能障碍、代谢综合征、骨质疏松症、抑郁症、焦虑症和肺癌等，这些合并症是影响慢阻肺患者死亡率的独立危险因素，同样应积极寻求管理。

稳定期慢阻肺患者的药物治疗策略主要基于症状和未来加重风险的评估。根据患者症状严重程度及急性加重风险高低，2020年慢阻肺全球创议（GOLD）指南将患者分为A、B、C、D组（图1）^[2]。

图1  慢阻肺A、B、C、D四组患者的病情评估工具及方法。

初始药物治疗根据ABCD分组进行选择（图2）。2020年GOLD报告指出^[2]，患者在出院前应尽快开始使用长效支扩剂进行维持治疗。

图2  慢阻肺患者的初治药物治疗推荐。

对于稳定期慢阻肺患者，LABAs和LAMAs治疗显著改善其肺功能、呼吸困难、健康状态，并减少急性加重次数。其中，LAMAs较LABAs在减少急性加重和住院次数方面疗效更好^[2]。

与增加单一支扩剂的剂量相比，将不同机制和作用时间的支扩剂联合使用可增加支气管舒张程度，降低不良反应风险，改善患者的临床症状和生活质量。与单药治疗相比，LABA/LAMA联合治疗增加患者的FEV1，并减少症状和急性加重风险^[2]。

具有ICS潜在获益的患者可以联合使用ICS。但长期使用ICS应警惕肺炎等并发症风险，而且应该选择合适的患者群（图3）。

图3  开始使用ICS治疗时应考虑的因素。

临床中给予患者治疗后，随访中还应积极对患者病情进行评估，如有必要，随时调整和转换治疗方案。例如，对于采用单支扩剂治疗的患者，如果症状控制不理想或者仍有频繁急性加重，可能需要转换为双支扩治疗。对于已经使用含有ICS的二联或三联治疗的患者，随着病情变化以及考虑ICS长期使用可能带来的不良反应风险，也可转换治疗方案。

已有慢阻肺吸入药物的随机对照临床试验（RCT），但大部分为头对头研究，重点往往在于比较不同药物之间的有效性和安全性，而不太关注前序用药。相比之下，以观察慢阻肺患者用药方案转换所带来的临床获益为目的的RCT更符合临床真实情境，也更切合临床实践中面临的问题。

CRYSTAL研究是一项开放标签随机试验^[3]，探索中度慢阻肺患者由LABA/ICS或LABA或LAMA转换至茚达特罗/格隆溴铵治疗的疗效与安全性（图4）。结果显示，中度慢阻肺患者直接转换至茚达特罗/格隆溴铵较维持先前治疗，可显著改善患者肺功能和呼吸困难（图5）。

图4  CRYSTAL研究设计：* 自由或固定剂量的组合；+随机比例（转换组：继续基线治疗组）=3：1

图5  CRYSTAL研究：在随访12周时，与对照组相比，转换为茚达特罗/格隆溴铵治疗的患者FEV1和TDI总分值的变化；*P<0.0001,# mMRC评分≥2的患者。

CRISTAL研究的事后分析则显示^[4]，中度慢阻肺患者从LABA/ICS或LABA或LAMA治疗直接转换至茚达特罗/格隆溴铵治疗，能减少患者临床急性加重风险。

FLASH研究是一项随机对照盲法试验^[5]，纳入非频繁急性加重的慢阻肺患者，评估从氟替卡松/沙美特罗直接转换至茚达特罗/格隆溴铵的疗效与安全性（图6）。结果提示，从氟替卡松/沙美特罗直接转换至茚达特罗/格隆溴铵（没有洗脱期）治疗，可以显著改善过去一年内发生过一次急性加重的中-重度慢阻肺患者的肺功能（FEV1和FVC），且安全性无显著差异。

图6  FLASH研究设计：在随机分组之前给SFC（予氟替卡松/沙美特罗）持续治疗，在必要时给予SABA（沙丁胺醇）作为缓解吸入剂。

除临床试验外，真实世界研究证据也证实了单支扩剂或激素/支扩剂转换为双支扩剂的获益。POWER研究在多症状慢阻肺患者中，探索了从噻托溴铵或氟替卡松/沙美特罗治疗转换至茚达特罗/格隆溴铵治疗的真实世界疗效（图7）^[6]。结果提示，在真实临床实践中，从先前治疗直接转换为茚达特罗/格隆溴铵治疗是安全的，且在改善患者的肺功能和相关终点指标方面具有更多优势（图8）。

图7  POWER研究设计。

图8  POWER研究：16周时，与基线相比不同组患者在直接转换为茚达特罗/格隆溴铵后FEV1的变化。

大规模的药物流行病学观察研究还发现^[2]，对有急性加重病史的患者，与ICS/LABA治疗相比，LABA/LAMA治疗可在更大程度上减轻急性加重风险。对于高危人群（前一年≥2次急性加重和/或1次住院），如果伴随较高的血嗜酸性粒细胞水平，那么ICS/LABA较LABA/LAMA治疗可能更大程度地减少患者的急性加重。

以上数据提示，对于中重度、临床症状明显，没有频繁急性加重的的慢阻肺患者，从单支扩剂或激素/支扩剂剂转换为双支扩剂可进一步改善患者症状，改善生活质量，减少急性加重次数，可作为更优的治疗策略选择。

ICS/LAMA/LABA三联治疗可较二联及单药治疗改善肺功能、症状和健康状态，减少急性加重次数。但国内外指南均指出^[2]，长期使用ICS增加肺炎发生风险，尤其是病情严重的患者。含ICS的治疗的患者一般用于频繁急性加重的中度-极重度慢阻肺患者，以及外周血嗜酸性粒细胞计数≥300个/ul的慢阻肺患者和有哮喘病史的慢阻肺患者。然而真实世界中，很多非频繁急性加重的慢阻肺患者可能在接受长期三联疗法。那么，接受ICS/LAMA/LABA三联治疗的慢阻肺患者，是否可以转换为LAMA/LABA治疗，转换后的临床获益如何，安全性如何？

WISDOM研究是一项为期12个月的双盲、平行对照的多国家研究^[7]，共纳入2485例有急性加重病史的重度和极重度慢阻肺患者。慢阻肺外存在其他疾病、临床诊断哮喘、有开胸肺切除术史、首次筛查前6周内发生呼吸道感染或慢阻肺加重、首次筛查前3个月内有心肌梗死病史或因心脏衰竭在过去一年内住院的患者不予入组。进入分组前，患者经历一个洗脱期，之后进入6周的导入期，期间所有患者均接受三联治疗，方案为噻托溴铵+沙美特罗+丙酸氟替卡松。导入期结束后，患者随机分入维持导入期三联治疗方案还是或者逐步撤除ICS两组。结果发现，撤除ICS组与维持三联方案组至首次慢阻肺急性加重时间的风险比为1.06（95%CI, 0.94-1.19），非劣效性边界为1.2，未达到统计学差异，即患者在接受噻托溴铵和沙美特罗治疗的基础上，逐步停用ICS者与继续吸入ICS者相比，急性加重的风险并未增加。

SUNSET研究是为期26周的随机、双盲、三模拟研究^[8]，在非频繁急性加重的慢阻肺患者中，评价由三联疗法直接降级为茚达特罗/格隆溴铵治疗的有效性和安全性。结果显示，对非频繁急性加重且接受长期三联疗法的慢阻肺患者，直接降级为茚达特罗/格隆溴铵治疗，急性加重的发生次数无变化。在慢阻肺患者中，由三联治疗转换为茚达特罗/格隆溴铵并不增加急性加重风险，反而避免了长期暴露于ICS的相关不良反应。

非频繁急性加重的慢阻肺患者是稳定期慢阻肺管理的主要人群。SUNSET研究为慢阻肺患者升、降级治疗的临床实践提供了有益的提示和参考，即在某种治疗开始后，应结合病情对患者进行再次评估，确定对患者的药物治疗方案是否进行调整（升级、降级治疗以及更换吸入装置或药物等），从而制定更有益于患者的方案。

支气管舒张剂在慢阻肺症状控制中的基石治疗地位毋庸置疑。同时，慢阻肺属于异质性较强的疾病，应强调个体化治疗。基于指南推荐和相关临床证据，对于没有ICS获益因素的慢阻肺患者，在初诊是应用一种支扩剂或者LAMA/LABA进行治疗是恰当的，对仍然控制不佳且频繁加重的患者，可考虑试用ICS，但应观察疗效并警惕肺炎等不良反应风险。同时，对已使用ICS的患者，也可根据患者情况转换为LAMA/LABA治疗，并监测急性加重的风险。

1. Lancet. 2018 Apr 09. DOI:10.1016/S0140-6736(18)30841-9.

2. 2020 GOLD guidlines.

3. PETER A. FRITH, et al. Respirology (2018) doi: 10.1111/resp.13374

4. Claus F. Vogelmeier, et al. Vogelmeier et al. Respiratory Research (2017) 18:140.DOI 10.1186/s12931-017-0622-x.

5.  Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 Apr 16;13:1229-1237.

6. Alan Kaplan, et al. International Journal of COPD 2019:14 249–260.

7. Helgo Magnussen, et al. N Engl J Med 2014;371:1285-94.

8. Kenneth R. Chapman,et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 198, Iss 3, pp 329–339, Aug 1, 2018.

MCC号OTH20053814有效期2021-05-25