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ESMO前沿评述|赵军教授：从KUNPENG研究看MET ex14跳突新进展

2023-11-23作者：贺鹏资讯

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2023年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会已于10月20日-24日在西班牙马德里召开。在非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗方面，多项新药临床试验在本次会议中公布了最新的研究结果，为更多驱动基因阳性NSCLC患者带来了更多治疗希望。MET基因属于NSCLC领域罕见靶点突变中较为常见的一种类型。临床上MET异常通常包括MET14号外显子跳跃突变（以下简称MET14跳突）、MET基因扩增、MET基因点突变、MET基因融合及MET蛋白过表达。目前在MET14跳突方面，已经有多款药物在临床研究中展现了较好的临床获益，比如我国原研创新药物伯瑞替尼在Ⅰ期临床实验中就展现出了良好的安全性和耐受性。本次ESMO大会上，我国原研创新药物伯瑞替尼再次发布了在MET14跳突NSCLC患者中的Ⅱ期临床试验（KUNPENG）结果，同样呈现了令人满意的研究结果。

专家简历

赵军教授

胸部肿瘤中心副主任胸部肿瘤内一科副主任主任医师副教授硕导

肿瘤内科教研室主任伦理委员会副主任委员

北京市医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员

北京科创医学发展基金会肺癌专委会主任委员

北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员

北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长

中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员

中国医药教育协会疑难肿瘤分会常委

中国医药创新促进会抗肿瘤药物临床研究专业委员会委员

中国抗癌协会呼吸内镜分会委员

精准医学与肿瘤康复专委会常委

中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员

中国肺癌杂志青年编委

肿瘤防治研究杂志编委

中国肿瘤临床杂志审稿专家

鲲鹏（KUNPENG）试验是一项开放标签、多中心、多队列的单臂临床Ⅱ期注册研究，旨在评估伯瑞替尼在局部晚期或转移性c-MET突变的NSCLC患者中的疗效和安全性(NCT 04258033)。

这项研究于2020年1月正式启动，计划入组185例患者。本研究纳入年龄≥18岁，ECOG评分0-1分的局部晚期或转移性NSCLC患者。经过组织学证实为NSCLC，并且携带有c-MET突变，经治和初始治疗患者都可入组。患者接受患者伯瑞替尼治疗200mg每日两次，每28天为一个周期，直到疾病进展、死亡、不良反应导致终止或撤回同意。该研究的主要终点为独立评估审查委员会(BIRC)根据RECIST v1.1评价的客观缓解率(ORR)，次要终点包括研究者评估(INV) 的ORR，疾病控制率(DCR)，反应持续时间(DoR)、反应时间(TTR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。

该研究共设置了4个队列，其中队列1为跳突患者。在本次ESMO大会上，吴一龙教授团队领衔报道了该研究队列的结果。

相关数据

截至2022年8月9日，该研究共纳入113例患者，其中队列1纳入52例患者。17例为既往接受过系统治疗转移性NSCLC患者，35例为初治患者。III期患者9例，IV期患者43例。

在有效性方面，伯瑞替尼取得了非常亮眼的结果。在BIRC评估下，52例患者中，39例患者达到了PR，ORR为75.0% (95%CI: 61.1%~86.0%)。11例达到SD，仅有1例评估为进展，另有1例不可评估，整体的DCR高达96.2% (95%CI, 86.8%~99.5%)。中位DoR为15.9个月(95% CI, 9.2个月~17.8个月)，中位TTR为1.0个月(95%CI, 1.0个月~2.8个月)。其中初治患者的ORR为77.1%(95% CI,59.9%~89.6%) ，经治患者的ORR为70.6% (95%CI: 44.0%~89.7%)。研究者评估的总体ORR为69.2% ，初治患者为74.3% (95%CI: 56.7%~87.5%)，经治患者为58.8% (95%CI: 32.9%~81.6%)。该队列的中位PFS为14.1个月 (95%CI, 6.4个月~17.9个月)，中位OS为20.7个月(95%CI, 16.2个月~NE)。

亚组分析显示伯瑞替尼对脑转移和肝转移患者也具有很高的有效性。在5例脑转移患者中,ORR和DCR均为100.0%(95%CI, 47.8%~100.0%)。而在6例肝转移患者中，ORR为66.7%(95%CI, 22.3%~95.7%)， DCR为100.0%(95%CI, 54.1%~100.0%)。有12例患者合并MET扩增，ORR为100.0%(95%CI, 73.5%~100.0%)，合并MET扩增患者的ORR显著高于未合并MET扩增患者(P=0.024)。

在安全性上，31.0%(35/113)的患者出现了3级及以上治疗相关不良反应，其中最常见的为外周水肿(56.6%)、低白蛋白血症(22.1%)和低蛋白血症(19.5%)。没有出现5级治疗相关不良反应。从以上数据可以看出伯瑞替尼具有很高的安全性，主要的不良反应类型与其他MET抑制剂类似，程度大多在可以耐受的范围内。

该研究结果显示伯瑞替尼治疗局部晚期或转移性MET14跳突NSCLC患者具有显著的临床获益和较好的耐受性，有希望成为MET14跳突NSCLC领域具有竞争力的新型治疗选择。

专家点评

MET14跳突通常与肿瘤的高侵袭性、抗肿瘤治疗的耐药性以及不良预后相关。近年来针对这一靶点开发出了多种靶向药物，并在多项临床试验中取得了令人鼓舞的结果。在NSCLC领域，目前国内已有2款针对MET14跳突的靶向药物用于临床，分别是赛沃替尼和谷美替尼，二者均取得了不错的疗效，为MET突变患者增加了新的治疗机会，有效延长生存。本次ESMO大会上公布的伯瑞替尼II期临床试验结果单从数据上来看，疗效和安全性方面均具有一定优势。同时，获益人群也比较广泛：伯瑞替尼在初治患者和经治患者中都表现出了较高的客观缓解率，且两者数据差异不大，本次报道的经治患者中，16例患者接受过化疗，伯瑞替尼在这部分患者中的有效性已经得到了较好的证实。正是基于KUNPENG研究取得的积极结果，伯瑞替尼近日已经获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，正式用于治疗具有MET14跳突的局部晚期或转移性NSCLC患者，这无疑为MET14跳突患者提供了更多可选治疗药物，使更多患者获益！

纵观MET抑制剂发展历史，在MET异常NSCLC领域，仍存在一些问题亟待解决。首先，在一线治疗策略方面，NCCN指南推荐MET14跳突的晚期NSCLC一线接受卡马替尼或特泊替尼治疗，但这两款靶向药物尚未在国内获批上市；CSCO指南I级推荐的MET14跳突NSCLC晚期一线治疗方案仍为化疗联合免疫治疗，但考虑到MET14跳突患者免疫治疗效果不佳，未来在治疗策略上，一线靶向治疗是否能给患者带来更多机会？还是在等待分子检测期间优先给予标准的系统性治疗，对于证实了带有MET突变的患者再给予MET靶向治疗？其次，MET-TKI的耐药不可避免，由于目前MET-TKI临床应用时间尚短，耐药机制还不完全清楚。如何克服耐药性、一种靶向药物耐药后更换其他靶向药是否有可能仍有效果，这些都是是未来临床上必然将要面对的问题。最后，MET14跳突是目前MET-TKI治疗效果最为明确的靶点，然而在NSCLC中携带MET14跳突的比例仅有0.9%-2.0%，MET扩增更为常见，发生率约为1%~5%，且MET扩增也是EGFR-TKI耐药常见突变之一，此外MET变异还包括MET基因融合和MET蛋白过表达，这些方向均有待挖掘。针对以上这些问题，尽管KUNPENG研究样本数量为52例，但伯瑞替尼已经显现出一定的实力，也期待未来围绕伯瑞替尼开展更多更大样本量的研究数据来进行回答，尤其是期待能覆盖更多MET异常类型的NSCLC患者，为NSCLC精准诊疗添砖加瓦！

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肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，在中国的发病率和死亡率亦位列第一。为了让大家及时知晓肺癌领域国内外的最新进展，《中国医学论坛报》特别发起并举办了“遇见未来”栏目，由鞍石生物科技支持，特邀国内专家进行前沿热点话题访谈和典型病例报道，相关内容发表在中国医学论坛报今日肿瘤微信公众平台。

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