肺炎克雷伯菌是一种有包膜，不能活动的兼性厌氧革兰阴性菌。1875年，Edwin Klebs首次在一例肺炎患者的气道分泌物中分离得到，后来在1882年由Carl Friedländer首次描述，因此该细菌一度被称为Friedländer菌。克雷伯菌属包括臭鼻克雷伯菌、肺炎克雷伯菌鼻硬结亚种、肺炎克雷伯菌，后者是重要的机会性和医源性病原体，具有重要的临床意义。克雷伯氏菌在人类鼻腔和消化道中定植，一般不会引起任何症状性疾病，当宿主免疫无法控制病原体生长时定植菌可能会引起感染，如合并糖尿病、接受糖皮质激素治疗或接受器官移植。该文章将从肺炎克雷伯菌生物学及其发病机制、防控策略等关键问题上进行综述

克雷伯氏菌在自然界大量存在，常见于土壤、水喝其他物体表面。肺炎克雷伯菌在人体中常定植在各种黏膜表面，包括上呼吸道和肠道，定植的比例因人们居住的环境和生活习惯的不同而有很大的差异。最新的研究表明，克雷伯氏菌在亚洲人群中的定植率为18.8%~87.7%，在西方国家中的定植率在5%~35%。在非医院环境中，克雷伯氏菌在粪便中的携带率在5%~38%，在鼻咽部的定植率为1%~6%，其极少在皮肤上定植，且大多都是短暂的定植而不长久。而在医院环境中，其在鼻咽部的定植率升高至19%，在胃肠道中可高达77%。因此胃肠道定植肺炎克雷伯菌是细菌传播和感染其他部位的主要感染源。Selden等人的研究表明肺炎克雷伯杆菌感染时胃肠道定植菌的血清型和致病菌相似。最新的研究也证实了肺炎克雷伯菌定植菌和感染致病菌之间的关系。在一项纵向研究中，共纳入1765例胃肠道有克雷伯氏菌的定植的患者，追踪3个月，评估其呼吸道、泌尿道及血流感染情况，结果表明406例患者中有21例（5.3%）发生了感染，而没有定植者中只有1.3%发生了感染。基因测序揭示大部分克雷伯氏菌感染都源自其自身定植菌。

 Gorrie等人在分析498例ICU患者肺炎克雷伯菌定植和感染易感性之间的关系时，同样发现了定植组患者有16%发生了感染，而没有定植者感染肺炎雷伯菌的比例只有3%。全基因组测序显示，患者的感染致病菌来自定植菌。从基因组的角度来看，这些研究表明胃肠道定植微生物群是医院性肺炎克雷伯菌感染的主要来源，其中80%的感染都是定植菌来源的。从定植到感染，主要是由于潜在疾病或免疫调节障碍引起宿主防御受损。为了支持这一观点，Lee等人在分析101例确诊克雷伯菌血症患者时发现36%合并糖尿病，26%患有恶性肿瘤。

区分定植和感染一直是困扰临床医生和研究人员的主要问题，这也使得后续的干预策略变得困难，以下列出了几个可区分定植和感染的因素：

高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）是肺炎克雷伯菌常在社区环境中感染相对健康人群，常表现为多个器官受累。hvKP在我国台湾一例肺炎并发肝脓肿、脑膜炎及眼内炎的患者中被首次报道，该株细菌具有超黏液性表型（拉丝试验> 5 mm）因此也被称为超黏液性肺炎克雷伯菌。可通过质粒上独特的序列将其和典型的肺炎克雷伯菌株区分开来。这些菌株的高毒力在一些动物模型中得到描述，如50%致死剂量（LD50）低至103个菌落。超黏液表型是由其中一些菌株中的特异性质粒合成的。据此认为Friedlander在1882年分离出的第一个菌株是hvKP，因其具有高致病性，可感染身体多个部位。然而，随后的研究表明并非所有的hvKP都具有高黏液表型，而且一些普通的肺炎克雷伯菌也可以具有高黏液型，因此提示超黏液表型也可存在于非高毒力的克雷伯菌菌株中。目前，欧洲、亚洲和美国菌右hvKP的病例报道。

北美首例hvKP感染病例是一名38岁非裔美国人，表现为头痛和发热，诊断为hvKP感染的肝脓肿，并发眼内炎和脑膜炎（见表1）。纽约的Elmhurst医院对56例肝脓肿进行回顾分析，其中36%患者由hvKP感染所致，影像学检查、血培养或肝脓肿抽吸液体培养证实。随后出现越来越多hvKP感染报道，且肺炎克雷伯菌感染后的多器官累及（如肝脓肿、菌血症、脑膜炎、眼内炎、坏死性筋膜炎）的报道也越来越多，这些均表明hvKP的患病率很高，亟须全球关注和重视。hvKP感染最早的临床线索包括培养阳性的患者出现肝脓肿、菌血症。因其病死率高，早期诊断早期治疗尤为重要。

表1. 全球各大洲首例报道的hvKP患者

病原体可通过多种机制对抗生素产生耐药，包括产𝛃内酰胺酶、易感外膜蛋白的丢失、靶点的改变、生物膜形成、外排泵、整合子。病原体暴露在亚致死浓度的抗生素中会产生耐药。除临床滥用抗生素外，人们在日常生活中也会经常接触到多种非医用抗菌药物，包括肉类产品中的家禽接触抗生素导致病原体耐药性增加。在临床和非临床中抗生素的使用增加和临床分离到的耐药菌数量增加有关，包括碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）。

近年来，碳青霉烯类抗生素在临床中的广泛应用增加了肺炎克雷伯菌对碳青霉类的耐药性。自20世纪90年代以来，CRKP逐渐在世界范围内流行，且感染病死率很高（见表2）。病原体对碳青霉烯类抗生素耐药是导致院内感染患者死亡的独立危险因素。肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类耐药的机制主要是产Ambler A类碳青霉烯酶（即KPC酶）、B类（金属酶NDM、VIM、IMP）和D类（OXA）。

表2.  首次报道的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）

KPC的编码基因为blaKPC，可通过基于Tn3的转座子Tn4401由质粒在不同肺炎克雷伯菌中转移，blaKPC也可以传播给其他细菌，如肠杆菌和铜绿假单胞菌。携带blaKPC的肺炎克雷伯菌近年来在全球范围内均有被分离到。1996年，第一株blaKPC肺炎克雷伯菌在卡罗来纳州北部的一家医院被分离出来，并通过ICARE计划提交给CDC。2005年法国报道了首例CRKP，即一例80岁患者前列腺癌转移的患者。这些病例都表明blaKPC-肺炎克雷伯菌在全球各大洲间传播。

新德里金属-β-内酰胺酶 1 (NDM-1) 肺炎克雷伯菌是一种新出现的高度耐药细菌，可产NDM-1酶分解β-内酰胺类抗生素，属于Ambler B类碳青霉烯酶。携带NDM-1基因的病原体被认为是“超级细菌”，因为它们对几乎所有已知抗生素耐药。而且耐药基因不仅存在于细菌基因组中，还存在于质粒中。因此最初敏感菌株可能会迅速通过基因水平转移传产生耐药。首例NDM-1肺炎克雷伯菌在一例患有II型糖尿病、多次卒中的59岁印度男性中分离得到，该患者是一名瑞典居民，曾多次到访印度。2008/1/9首次在尿液样本中分离到此菌，当时患者没有明显的尿路感染症状。迄今为止，包括中国、澳大利亚、美国、加拿大、欧洲和非洲在内的世界各地均有NDM-1肺炎克雷伯菌的报道。

OXA-48是一种blaOXA-48基因编码的Ambler D类碳青霉烯酶，近年来在肠杆菌科细菌中的报道也越来越多。这种酶虽然对β-内酰胺酶活性较弱，但能水解青霉素，不能被β-内酰胺酶抑制剂抑制。它可通过基于Tb199的质粒在细菌中广泛传播，该质粒包含blaOXA-48基因，两侧是IS1999序列。2001年OXA-48首次在土耳其的肺炎克雷伯菌中被发现，其对几乎所有β-内酰胺类药物耐药，包括青霉素、头孢菌素、单环内酰胺类和碳青霉烯类抗生素。进一步分析表明，SHV-2a、TEM-1、OXA-47的表达使对抗生素敏感的细胞外膜蛋白消失，从而导致它们对各类抗生素产生耐药。随后OXA-48菌株在土耳其的不同地区爆发。除土耳其外，其他欧洲国家、美洲、亚洲、大洋洲、非洲也有OXA-48菌株的报道。值得注意的是，表达OXA-48的菌株对碳青霉烯类抗生素产生低水平耐药性，因此很难识别OXA-48酶的存在，从而可能低估其实际分离率。

外排泵的过表达、外膜蛋白的通透性降低以及β-内酰胺酶的产生也是CRKP重要的耐药机制。碳青霉烯类抗生素被认为是对抗耐药菌的最后一道防线，但可怕的是，CRKP可通过各种方式来进行基因水平转移，将耐药性传递给其他细菌导致其产生耐药。特别是名为ST11 CR-HvKP菌株，其高毒力、对碳青霉烯类耐药，对我们控制肺炎克雷伯菌提出了重大挑战。ST11 CR-HvKP感染肺部引起肺炎，入侵血液和其他器官，可在相对健康的患者中引起无法治愈甚至致命的感染。

译者：华山医院神经重症医生 叶相如

本文转发自Huashan NICU