IL是由白细胞，基质细胞和内皮细胞分泌并介导白细胞、内皮细胞、成纤维细胞、神经细胞等细胞间相互作用的细胞因子。IL-10是公认的抗炎细胞因子。1989年，Fiorentino等[1]发现活化的小鼠辅助性T淋巴细胞(Th)2能分泌一种抑制Th1克隆产生细胞因子的因子, 并将其命名为细胞因子合成抑制因子，即IL-10。机体的固有免疫系统和适应性免疫系统均有IL-10参与，几乎所有淋巴细胞均能合成IL-10，主要由单核巨噬细胞和Th合成，此外，树突状细胞(DC)、B淋巴细胞、自然杀伤T淋巴细胞(NKT)、肥大细胞以及中性粒细胞和嗜酸性细胞也能合成IL-10[2]。IL-10主要通过与其受体结合进而激活JAK/STAT信号通路发挥生物学作用：既可通过抑制单核-巨噬细胞激活和增殖来下调炎症反应，又能广谱抑制单核-巨噬细胞炎症介质IL-1、IL-6、IL-8、TNF等的合成和表达[2-4]。IL-10在预防炎症和自身免疫性疾病中起着至关重要的作用。

NAFLD是一种与胰岛素抵抗(IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤，疾病谱包括非酒精性肝脂肪变、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。NAFLD已成为全球慢性肝病的常见病之一[5]。我国的一项2008年—2018年荟萃分析[6]显示全国NAFLD患病率为29.2%，由于糖尿病和肥胖症的流行，NAFLD的患病率在我国迅速增加。基于目前的研究，NAFLD既定的危险因素包括肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、高甘油三酯血症、代谢综合征。可疑风险因素包括甲状腺功能减退、垂体功能减退、性腺功能减退、阻塞性睡眠呼吸暂停症、多囊卵巢综合征、全胃肠外营养、过量果糖摄入、快速减肥及PNPLA3和TM6SF2基因等[7]。“多重打击”学说可以解释部分NAFLD的发病机制[8]，即IR、脂肪因子失衡、饮食因素、肠道微生物群等多重因素共同作用于遗传易感者以诱发NAFLD[9-11]，其中饮食、肠道微生物群和遗传背景之间的相互作用在NAFLD的发生和进展中尤为重要[12]。此外，慢性心理应激、免疫功能紊乱等也在NAFLD的发病中起到一定的作用。

3.1   IL-10参与NAFLD发病的保护

越来越多的证据表明，肝脏慢性低度炎症在肥胖、NAFLD和其他代谢相关疾病的发展中起着关键作用。近年来，有学者发现IL-10在NAFLD中发挥重要作用，秦月花等[13]的研究发现NAFLD大鼠较正常大鼠IL-10 mRNA表达减弱，多项研究[14-15]显示血清IL-10水平与大鼠肝脏脂肪变性和炎症程度呈负相关，IL-10的循环低水平可能是NAFLD发病的重要机制之一。笔者团队前期研究[16]发现，NAFLD大鼠血清中IL-28B水平低于正常SD大鼠且存在显著性差异，由此推测IL-28B可能与IL-10有相同的延缓NAFLD进展的作用。同时，NAFLD进展过程中还伴有促炎细胞因子的高表达，炎症反应期间，各种类型细胞会大量产生细胞因子，细胞因子的平衡决定了免疫反应的结果，IL在慢性肝病中同时具有促炎和抗炎功能，一些IL甚至两者兼有，这取决于炎症刺激、产生和反应的细胞类型，IL-10是在慢性肝损伤和纤维化过程中具有组织保护功能的原型抗炎IL[17]。

IL-10在NAFLD发病中的可能保护机制如下：(1)促进肝细胞和肝脏脂质代谢。一项关于脂质诱导的巨噬细胞M1/M2极化对肝细胞脂质代谢影响的研究[18]显示，饱和脂肪酸处理的肝细胞内沉积大量脂滴，多不饱和脂肪酸处理的肝细胞内沉积少量脂滴，多不饱和脂肪酸通过上调M2型巨噬细胞比例，增加抗炎因子Mrc2和IL-10的表达，促进肝细胞和肝脏脂质代谢。且有研究[19]证实IL-10可增加Kupffer细胞的胆固醇吞噬功能，降低肝脏胆固醇和甘油三酯，从而延缓NAFLD的进展。(2)抑制促炎细胞因子的产生，降低肝脏IR。在糖尿病合并NAFLD的小鼠模型中，内源性IL-10抑制5天后，使用IL-10抗体，观察到炎症标志物TNFα、IL-6、IL-1β和F4/80的肝脏表达增加，同时通过胰岛素受体/IRS1-IRS2/PI3激酶/Akt/FOXO1信号通路的胰岛素信号转导受损，以及参与糖异生和脂质合成的肝脏信号蛋白的激活[20]。因此，IL-10可能通过抑制促炎细胞因子的产生和降低肝脏IR来延缓NAFLD的进展。此外，多项研究表明低水平IL-10可导致T2DM慢性炎症[21]。(3)抑制肝星状细胞(HSC)的激活和诱导巨噬细胞聚集。Breuer等[22]研究显示，肥胖合并高脂血症的NASH小鼠肝脏中CD8+T淋巴细胞表达IL-10，CD8+T淋巴细胞缺失可导致肝脏炎症、HSC激活和巨噬细胞聚集减少，由此推断CD8+T淋巴细胞可能通过表达IL-10抑制HSC的激活和诱导巨噬细胞聚集来减轻肝脏炎症。在NAFLD发病的不同阶段，IL-10所起到抗炎保护作用机制可能并不相同，笔者团队目前正在开展NAFLD发病的不同阶段及NAFLD逆转阶段肝脏IL-10和脾脏IL-10的表达情况的研究，希望为进一步阐明IL-10在NAFLD发病中的完整作用机制提供参考依据。

3.2   血清IL-10水平可反映NAFLD患者肝脏病变程度

新近研究[23-27]证据表明，在肥胖的NAFLD患者、NAFLD合并T2DM患者及肥胖儿童中，随着NAFLD的严重程度增加，全身促炎细胞因子TNFα、MCP-1、IL-17A、IL-6、IL-12水平升高，抗炎细胞因子IL-10水平降低，且IL-10水平与NAFLD患者脂肪肝严重程度、BMI、HOMA-IR、血清FINS等水平呈负相关，促炎细胞因子的水平与NAFLD患者脂肪肝严重程度呈正相关。Vonghia等[28]研究证实，细胞因子状态与NAFLD肥胖患者的代谢、组织学和血流动力学特征紊乱有关，巨噬细胞M1/M2比率的增加和IL-10/IL-17比率的降低在这一过程中起着关键作用。此外，IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、IL-22、IL-35和IL-37等都通过调节细胞信号通路参与多种肝脏疾病的进展和控制[29]。细胞因子作为机体发生炎症时的相关标志物，其在NAFLD、IR与T2DM的相互关系中发挥着桥梁作用，促炎因子分泌增多，抗炎因子分泌减少，影响胰岛素信号传导，促进IR形成，造成线粒体功能障碍，诱发氧化应激反应，HSC激活，从而产生肝细胞的炎症、坏死[30]。因此，促炎因子与抗炎因子水平可反映NAFLD肝脏病变程度以及T2DM患者中是否合并NAFLD，这具有重要的临床应用价值。既往的临床研究大多是回顾性的，需要进行进一步前瞻性的研究，以阐明促炎因子与抗炎因子在NAFLD发展中的作用，并将其量化便于临床应用。

4.1   IL-10介导的血红素加氧酶-1(HO-1)诱导的抗炎机制与NAFLD的治疗

HO-1是一种胞内酶，在体内降解血红素并抑制免疫反应和炎症。最近研究表明，IL-10介导的HO-1诱导的抗炎机制在NAFLD的发病中起保护作用。Chauveau等[31]的研究证实HO-1阻断DC成熟、抑制炎症和同种异体免疫反应、同时保留IL-10生成的能力。在最新的一项研究高浓度氢饮用水[即富氢水(HRW)]对NAFLD小鼠的保护作用中，也证实了这一点。研究显示HRW通过增加蛋白质去乙酰化酶(Sirt1)、IL-10和HO-1的表达，抑制炎症细胞因子的释放、HSC的激活和脂肪酸的摄取，逆转了已有肝纤维化标本中的肝细胞脂肪酸氧化和脂肪生成以及肝脏炎症和纤维化。机制上，分子氢诱导的巨噬细胞HO-1/IL-10轴通过调节STAT3磷酸化改善了NASH的发病，并且通过激活AMPK信号通路和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)α/γ，以及随后的下游靶基因，如乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和肉碱棕榈酸转移酶(Cpt1α)，促进脂肪酸β氧化，改善肝脂肪变性。研究[32]还指出HO-1和IL-10之间可能存在环路调节或互扰，分子氢通过上调HO-1表达，促进p38MARK磷酸化和IL-10的高表达，IL-10与其受体结合刺激STAT3磷酸化进而促进HO-1表达(图 1)。同样，在酒精性脂肪性肝病大鼠模型中也发现存在IL-10与HO-1构成的抗炎机制[33]。Wan等[34]的研究证实PGC1α(PPARγ辅激活因子1α)通过增强IL-10介导的抗炎反应减轻肝脏脂肪变性和IR。机制上，PGC1α结合并激活IL-10的启动子区域，促使IL-10 mRNA表达增加。靶向PGC1α/IL-10/HO-1轴治疗可能是对抗NAFLD和其他代谢疾病的一种新策略。

图  1  HRW对NAFLD的保护机制

4.2   其他物质通过IL-10介导的抗炎作用与NAFLD的治疗

研究表明，许多物质可通过IL-10介导的抗炎作用来延缓NAFLD的进展。和厚朴酚可通过激活PPARγ使巨噬细胞分化为M2表型增加，增加肝脏中M2标记基因(YM-1、IL-10、IL-4R、IL-13)的表达，降低M1标记基因(TNFα、MCP-1)的表达，减轻氯饮食诱导的NASH，延缓NAFLD的进展[35]。芦荟素可通过激活Nrf2/HO-1途径，显著降低丙二醛、TNFα、IL-1β和IL-6的血清浓度，增强NASH小鼠的肝脏超氧化物歧化酶活性、谷胱甘肽和血清IL-10水平，起到预防和治疗NASH的作用[36]。姜黄素可通过调节TLR4、TAK1和NF-κB/p65信号通路，使IL-10 mRNA表达增加，减轻肝脏炎症反应和肝纤维化，改善肝功能[37]。肌肽和α-硫辛酸可促进调节性T淋巴细胞(Treg)产生IL-10，降低肝细胞凋亡强度和NAFLD发病初期炎症因子IL-17A和IL-1α水平，对肝脂肪变性起到保护作用[38]。α-亚麻酸可通过降低促炎因子水平和增加IL-10介导抗炎作用来减轻肝脏炎症和促进肝脏脂质代谢[39]。和厚朴酚、芦荟素、姜黄素、肌肽、α-硫辛酸及α-亚麻酸等可能是治疗NAFLD的新方法。

4.3   运动通过IL-10介导的抗炎作用改善NAFLD的炎症状态

运动(即使不减肥)已被证明可以改善NAFLD的脂肪变性评分和临床参数[40]。一项研究[41]表明，运动可通过促进骨骼肌分泌IL-10和IL-15来改善NAFLD的炎症状态。Diniz等[42]的研究证实有氧锻炼可通过激活AMPK-PPARα/PPARγ信号传导，进而增加抗炎因子的表达，减轻肝脏大泡性脂肪变性和炎症进展，并改善肥胖小鼠的IR。

4.4   通过IL-10介导的抗炎作用与NAFLD的临床治疗

目前对于单纯的NAFLD临床治疗方面研究较少，多数的是关于NAFLD及其合并症的研究。申甜等[43]的随机对照研究显示西格列汀干预可通过下调外周单个核细胞炎症因子TNFα和IL-6的表达，上调抗炎因子IL-10的表达减轻NAFLD合并T2DM患者外周组织炎症反应和对胰岛素信号通路的影响。另一项随机对照研究[44]显示补充油酰乙醇酰胺治疗和减肥干预可通过降低肥胖NAFLD患者NF-κB、IL-6的表达，升高IL-10的表达，改善患者的炎症状态和身体成分。在接受诺氟沙星治疗的肝硬化患者中，同样发现存在IL-10介导的HO-1诱导的抗炎机制[45]。目前尚无IL-10及其相关通路的靶向药物用于治疗NAFLD的临床研究。随着肥胖、T2DM人群的增加、各种新型无创检查的应用以及健康体检的普及，NAFLD的检出率将会大大增加，因此开展NAFLD新药研究至关重要。

炎症反应过程中各种类型细胞产生大量细胞因子，细胞因子的平衡决定了免疫反应的结果。IL-10是公认的抗炎细胞因子，在慢性肝损伤和纤维化过程中具有组织保护功能。IL-10及相关通路的靶向药物是治疗慢性肝病的重要治疗靶点。目前指南推荐当NAFLD合并肥胖症、高血压病、T2DM、血脂紊乱、痛风等疾病时，可适当应用减重、降压、降脂、降糖等药物，而这些药物对患者并存的NASH特别是肝纤维化都无肯定疗效[5]。目前急需可应用于NASH的新药，以避免NASH继续进展导致的失代偿期肝硬化、HCC等终末期肝病和肝移植的增加。