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卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤,70%的卵巢癌患者就诊时已是临床晚期[1]。卵巢癌首选治疗模式为肿瘤细胞减灭术联合以铂类为基础的化疗;虽然大多数患者经过初始治疗可获得临床缓解,但仍有70%的患者在3年内复发,5年生存率不足50%[1]。近年来,多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的问世为卵巢癌的治疗带来了重大变革,一系列高级别循证医学证据表明在初始治疗或铂敏感复发治疗获得完全缓解和部分缓解后应用PARP抑制剂可显著延长卵巢癌患者的无进展生存时间,维持治疗已成为卵巢癌治疗的新模式[2]。目前PARP抑制剂已广泛应用于临床,为规范此类药物的使用,由中华医学会妇科肿瘤学分会组织编写的《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》于2020年4月25日正式发布。下面就PARP抑制剂药理学特性、应用PARP抑制剂的生物标志物、卵巢癌治疗现状、PARP抑制剂使用的安全性等方面进行解读。
PARP是一类存在于真核细胞中的核酶,在DNA单链损伤修复过程中发挥重要作用。研究表明,PARP抑制剂主要是通过阻断DNA单链损伤修复以及PARP“诱捕”,在DNA双链损伤修复异常的肿瘤细胞中通过“合成致死”方式杀灭肿瘤细胞[3]。PARP抑制剂经历了3次更新换代,第3代PARP抑制剂以复合物单晶结构为基础,具有活性高、选择性好等优点[1]。不同 PARP 抑制剂的药理学特性有所不同,已获中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration,NMPA)批准的几种PARP抑制剂在生物利用度、半衰期、代谢酶和组织分布等方面各有优势。
奥拉帕利(olaparib)给药后1.5h达到中位血浆峰浓度,其体外蛋白结合率约为82%,在体内主要通过CYP3A4 酶代谢;300mg单次给药后,半衰期为(14.9±8.2)h[4]。尼拉帕利(niraparib)绝对生物利用度约为73%,口服给药后3h内达血浆峰浓度,其与人类血浆蛋白的结合率为 83%,主要通过羧酸酯酶代谢,形成无活性代谢产物,随后发生葡糖苷酸化,平均半衰期为36h[4]。氟唑帕利(fluzoparib)胶囊剂型。单次口服后半衰期为 10.2~15.0h,主要通过CYP3A4 酶代谢[1]。帕米帕利(pamiparib)口服给药后吸收迅速,通常在给药后1-2小时达到血浆峰浓度,人血浆蛋白结合率为95.7%,主要由CYP2C8和CYP3A酶代谢,血浆中消除半衰期约为13小时[5]。
BRCA 基因突变或HRD是目前常用的PARP抑制剂应用生物标志物。BRCA基因突变是首选的PARP 抑制剂敏感生物标志物[6]。BRCA 基因突变包括胚系突变和体系突变,从肿瘤组织检测的突变可用tBRCAmut描述。国内外多采用二代基因测序检测,突变类型包括点突变、小片段插入/缺失等。国内外指南均建议卵巢癌患者在初次病理确诊时即进行BRCA 基因检测[7]。
对于卵巢癌一线维持治疗,应用化疗药物进行维持治疗的临床疗效难以肯定,目前不再推荐临床应用;应用抗血管生成药物贝伐珠单抗维持治疗前需与初始化疗联合应用,除高复发风险患者外,一般人群的 PFS时间延长不够理想[8]。对于复发性卵巢癌的维持治疗,铂敏感复发的治疗原则是继续选用以铂类为基础的联合化疗,耐药者则选用非铂类化疗药物治疗;复发患者经治疗缓解后可考虑维持治疗,以推迟再次复发时间或降低复发风险;长期以来,用于复发性卵巢癌维持治疗的药物不多,贝伐珠单抗维持治疗的疗效持续时间较短[1]。近年来,PARP抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验,疗效显著[9-10],同时PARP抑制剂用于铂敏感复发维持治疗的研究也取得较大突破[11]。
PARP 抑制剂用药过程中,大部分患者会出现不同程度的不良反应。1~2 级不良反应更为常见,患者耐受性高于化疗(细胞毒性药物);大部分不良反应出现在服药前期(前3 个月),之后毒性症状逐渐缓解;大部分不良反应通过减量、对症治疗等方法可控制;大部分 3~4 级不良反应为血液学不良反应,且是调整药物剂量、中断和停止用药的最主要原因, 10%~15%的患者因不良反应而终止用药,大部分患者可长期用药维持治疗[1,11,12]。
卵巢癌是最常见的妇科生殖系统肿瘤之一,PARP抑制剂改写了传统的化疗模式,开启了卵巢癌精准治疗的大门。中华医学会妇科肿瘤学分会组织专家编写了《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》,为PARP抑制剂的临床实践提供参考准则,最终让患者获益。希望能通过指南的解读,为健康中国行动中提出的肿瘤防治目标贡献力量。
参考文献:
[1] 鹿欣,姜洁,李宁,王新宇,高庆蕾,黄鹤,刘继红,孔北华,谢幸,马丁.卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南[J].中国医学前沿杂志(电子版),2020,12(05):29-37.
[2] 余敏华,金明珠,狄文.PARP抑制剂卵巢癌治疗研究进展[J].现代妇产科进展,2021,30(06):470-474.
[3] 陈晨,邹畅,何志巍.PARP抑制剂抗肿瘤作用及机制研究进展[J].中国医药生物技术,2021,16(03):266-269.
[4] 王燕婷,戴媛媛,孙阳春,李国辉.药学视角下的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在卵巢癌中的应用进展[J].中国新药杂志,2021,30(13):1200-1206.
[5] 帕米帕利说明书.mijian360.com/news/16201.html
[6] Hodgson D R, Dougherty B A, Lai Z, et al. Candidate biomarkers of PARP inhibitor sensitivity in ovarian cancer beyond the BRCA genes[J]. British journal of cancer, 2018, 119(11): 1401-1409.
[7] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(2021年版)[J].中国癌症杂志,2021,31(06):490-500.
[8] 李安沣,赵冬旭,高佳音,邱晓红.PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的规范化应用[J].中国医师杂志,2021,23(12):1918-1920,F3.
[9] Hodgson D R, Dougherty B A, Lai Z, et al. Candidate biomarkers of PARP inhibitor sensitivity in ovarian cancer beyond the BRCA genes[J]. British journal of cancer, 2018, 119(11): 1401-1409.
[10] Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al. Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2019, 381(25): 2416-2428.
[11] Mirza M R, Monk B J, Herrstedt J, et al. Niraparib maintenance therapy in platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 375(22): 2154-2164.
[12] Pujade-Lauraine E, Ledermann J A, Selle F, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. The lancet oncology, 2017, 18(9): 1274-1284.
材料由阿斯利康支持,仅供医疗专业人士参考
审批编码:CN-92888
过期日期:2022-4-29
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