该研究探讨了葡萄糖激酶（GCK）部分失活对肝脏脂质代谢的影响，揭示了GCK-MODY患者保护性血脂谱形成及心血管并发症风险较低的潜在机制，有望为糖尿病心血管并发症和脂肪肝的预防和治疗提供可行性策略。

青少年发病的成人型糖尿病2型（GCK-MODY）是由GCK基因杂合失活突变引起的单基因糖尿病之一。不同于其他类型的糖尿病，GCK-MODY患者微血管和大血管并发症的风险较低。

课题组前期研究发现，GCK-MODY患者具有独特的血脂谱，血清和高密度脂蛋白中磷脂酰胆碱（PC）和缩醛磷脂酰胆碱水平显著增加，进而发挥抗凋亡和抗炎作用。此外，既往部分临床试验和动物研究中均报道有GCK激动剂除了具有降血糖作用外，还会引起包括高脂血症、肝脏脂肪堆积和肝脏脂肪变性在内的不良反应，提示GCK在维持脂质稳态中的潜在作用。然而，GCK失活与脂质代谢之间的关系及其潜在机制尚不明确。

2023年2月21日，团队在International Journal of Molecular Sciences发表研究成果，表明GCK部分失活可能通过调控代谢途径中的关键酶对肝脏脂质代谢产生有益影响，从而有利于形成GCK-MODY患者独特的脂质代谢谱，发挥心血管保护作用。

研究共纳入33例GCK-MODY患者、34例1型糖尿病（T1DM）患者、34例T2DM患者和30例健康对照者，并对他们的血脂生化指标进行了分析。结果发现，与T1DM 和T2DM患者相比，GCK-MODY患者表现出保护性脂质代谢谱——甘油三酯（TAG）降低和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高。

体外研究进一步发现，敲低GCK基因显著减轻了高脂处理的HepG2细胞中的脂质堆积，TAG含量也明显降低。脂质组学分析表明，GCK部分失活降低了饱和脂肪酸和甘油酯（包括TAG和甘油二酯）含量，升高了磷脂酰胆碱含量。此外，研究发现GCK部分失活影响了参与脂肪生成、脂质分解、脂肪酸氧化和PC合成的关键酶表达，从而改变了肝细胞中脂质代谢。该研究还发现GCK部分失活组肝细胞在正常和高脂干预后的炎症细胞因子（IL-1β、IL-6和TNF-α）水平均显著下降，炎症信号通路蛋白NLRP3和p-NF-κB的表达也显著降低，提示GCK部分失活在预防脂毒性诱导的炎症反应中的潜在作用。

该研究探讨了GCK部分失活对肝脏脂质代谢和炎症表型的影响，揭示了GCK-MODY患者保护性血脂谱形成及心血管并发症风险较低的潜在机制，有望为糖尿病心血管并发症和脂肪肝的预防和治疗提供可行性策略。

肖新华教授：GCK在葡萄糖稳态中发挥重要作用。GCK-MODY是由GCK基因杂合失活突变引起的单基因糖尿病之一，临床表现为轻度、较稳定的高血糖，同时发生糖尿病微血管和大血管并发症的风险较低。然而，GCK部分失活与脂质代谢之间的关系及其潜在机制尚不明确。

鉴于肝脏在机体脂质稳态中的重要作用、GCK在肝脏中的高表达水平，以及GCK-MODY患者的独特的血脂谱特征，本团队推测GCK部分失活可能通过调控代谢途径中的关键酶对肝脏脂质代谢产生有益影响，从而有助于形成GCK-MODY的独特脂质谱，发挥心血管保护效应。

本研究构建了GCK敲低肝细胞模型，探索GCK部分失活对肝细胞脂代谢和炎症表型的影响和分子机制。该研究发现肝脏GCK部分失活通过影响肝细胞中参与脂肪生成、脂质分解、脂肪酸β氧化和磷脂酰胆碱合成的关键酶的表达来改善肝脏脂质堆积、调节肝脏脂质成分以及缓解脂毒性。这一发现揭示了肝脏GCK部分失活对脂质代谢的有益作用，为揭示GCK-MODY患者的独特血脂谱的形成和低心血管并发症风险的机制提供了新思路。因此，抑制肝GCK活性有望成为未来预防和治疗糖尿病心血管并发症和脂肪肝的潜在策略。

本课题组长期致力于探究生命早期不良发育环境跨代网络调控糖脂代谢及特殊类型糖尿病发病的机制研究。课题组在多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金、中央高水平医院临床科研专项等国家级科研课题资助下，在Diabetes Care、Metabolism等本领域顶级杂志发表SCI文章150余篇，累计影响因子606分，他引3186次，参与编写专著7部。培养了硕士、博士研究生40余名，5人次获得国家奖学金，4人次获得北京市普通高等学校优秀毕业生称号。课题组成员受邀国际会议学术报告12次，包括美国糖尿病协会年会（ADA)、美国内分泌学会年会（ENDO)、国际内分泌学会学术年会(ICE)、国际糖尿病联盟西太平洋地区大会（IDF-WPR)、国际华夏内分泌大会上展示；受邀国内会议学术报告60余次，包括中华医学会糖尿病学分会年会（CDS)、中华医学会内分泌学分会年会（CSE）等。