绒毛膜癌，曾令女性挥之不去的梦魇

20世纪40年代，北京协和医院妇产科里住着这样一群患者，她们被诊断为绒毛膜癌（以下简称“绒癌”）——一种原发于子宫的妇科恶性肿瘤，在那时，除了手术切除子宫和放射治疗，她们无药可医；更加不幸的是，即使接受了手术和放疗，疗效依然不容乐观，死亡率高达90%以上，仅有少数未发生转移的患者可以生存，而有转移者则无一能幸免。毫不夸张地说，在当时的医疗条件和认识水平下，一纸绒癌诊断书犹如“死亡通知单”，带给所有罹患此病的女性及其家人无尽的痛苦与绝望。

绒癌为何如此可怕？我们不妨先来认识一下它。在妇科疾病中，有一组来源于胎盘滋养细胞的增生性疾病，称为妊娠滋养细胞疾病，根据组织学分类可分为妊娠滋养细胞肿瘤（GTN）、葡萄胎妊娠、非肿瘤病变和异常（非葡萄胎）绒毛病变。绒癌属于GTN的一种，多发生于葡萄胎、流产或足月产后，其恶性程度极高，以阴道不规则流血、子宫复旧不全或不均匀性增大、卵巢黄素化囊肿等为主要临床表现；绒癌在早期阶段即可通过血行转移而扩散发展为全身性疾病，最常见的是肺转移、阴道转移、盆腔转移、肝转移、脑转移等，各转移部位易发生局部出血。

常有患者因转移灶症状就医时才发现自己已患绒癌，在2018年推出的《中华当代名医：宋鸿钊》纪录片中就曾提及这样的案例：一位患者因突发昏迷而入院，结果检查发现是绒癌伴发脑转移；另一位患者则是因血胸被送至北京协和医院内科，初诊时考虑是肺结核，时任大内科主任张孝骞教授认为不应排除妇科疾病的问题，于是邀请妇产科宋鸿钊教授前去会诊，在对患者尿液样本进行实验室检查后（注：当时不会查血）才证实为绒癌。

千百次试炼，大剂量化疗敲开“重生”之门

面对绒癌这样冷酷无情的“女性杀手”，难道我们真的束手无策了吗？不，决不能坐以待毙！1949年，时年34岁的宋鸿钊医生在北京协和医院开启了他与绒癌对抗的序幕。

宋鸿钊何许人也？出生于书香门第的宋鸿钊，因其父早年病逝，家道中落，学习极为勤奋刻苦，1938年在东吴大学获得理学学士学位后，考入北京协和医学院。1942年，因日军占领导致协和医学院被迫关闭，宋鸿钊与同学们不得不辗转至上海医学院完成临床实习，直至1948年方才重返北京协和医院工作。

或许是受其父曾行医济世的耳濡目染，面对着那些无辜殒命于绒癌的患者，宋鸿钊满腔的悲痛与怜悯难以自抑，通过悉心研究与观察，他带领的研究团队初步了解了绒癌的临床病理特点，建立了一套行之有效的检查方法和诊断标准。然而，由于沿用国外的手术切除子宫和放疗的传统治疗方法，患者疗效依然是破解绒癌难题的最大的拦路虎。纪录片中宋鸿钊曾提到：“连续看到这么多病人死，我觉得不能等，应当自己想一点办法，不能依靠外国有办法了我们再来用。”联想到绒癌极易经血行转移至全身，而手术和放疗均为局部治疗手段，只有药物能随血液到达肿瘤细胞所及之处，于是，1953年，宋鸿钊开始尝试药物治疗绒癌。

由于当时我国可试用的抗癌药物（氮芥、氧化氮芥）本就寥寥无几，况且效果也很差，因此，宋鸿钊最初将目光聚焦在了传统中药上。紫草，以根入药，有凉血活血、解毒透疹之效。宋鸿钊将其用于绒癌肺转移患者，发现患者症状有了明显的缓解，比较恼人的是，紫草气味特异，时间一久，即便是熬药的医生也会因此而食欲减退，更不用说那些必须服药的患者了，可一旦停药患者又很快病情进展死亡，在中药方面的尝试以失败告终。1955年，一项关于避孕药的研究结果打破了僵局，研究发现，一种用于白血病的化疗药物6-巯基嘌呤（6-MP）对胚胎滋养细胞具有强烈的破坏作用。参照白血病的用药方法，宋鸿钊将6-MP以小剂量、长疗程的方案应用于绒癌患者，但第一个疗程还未结束便传来患者离世的消息，这场突如其来的“瓢泼大雨”一下将他淋了个透心凉。痛定思痛，冷静之余，尸体解剖发现的细节又再次点燃了他心中的希望之火——患者体内的肿瘤已全部坏死，这说明药物的确起作用了，之所以没有看到疗效，或许与剂量小而病情进展快有关，不如加大剂量、缩短疗程试试看？这次宋鸿钊的放手一搏换来了令人惊异的结果，1958年，第一例获得痊愈的绒癌肺转移患者从北京协和医院走出。

此后，宋鸿钊及其团队不断探索和调整药物剂量和用法，使得化疗药物在绒癌的疗效越来越好，治疗类似于绒癌的侵蚀性葡萄胎也取得同样效果。北京协和医院的统计数据显示，1958-1962年间采用6-MP治疗的93例患者中，总体死亡率已降低近一半（由90%以上降至48%）。

从“活着”到“活得更好”，他们一步一个脚印

历经千辛万苦才越过了“让患者活着”的难关，而一系列“让患者活得更好”的新问题很快又接踵而至，在一次次的“升级打怪”中，宋鸿钊与他的队友们踏上了攻克绒癌的漫漫长征路。

加大化疗药物剂量，不仅带来了疗效的显著提升，毒副作用的发生率也明显增加，例如，一些患者会因化疗期间感染而出现败血症最终导致死亡。通过对比分析化疗期间每一例患者的血常规结果，绘制变化曲线，宋鸿钊与同事们发现了化疗后白细胞和血小板均会明显下降、但停药后会自然恢复的规律，只要化疗期间积极预防和应对感染便可帮助患者躲避败血症的风险，提高化疗的安全性。有些患者在应用几个疗程的6-MP后出现了耐药情况，宋鸿钊又领导着团队成员马不停蹄地寻找新的适合的化疗药物，先后将5-氟尿嘧啶（5-FU）、更生霉素（KSM）、溶癌呤（AT-1483）、消瘤芥（AT-1258）等有效药物引入到绒癌治疗中，通过交替或联合用药，进一步提高了疗效。对于全身广泛转移的晚期患者，他们又提出了多种途径给药的新思路，例如，静脉注射让药物通过右心到达肺内，口服或肝动脉插管让药物直达肝脏，颈内动脉插管或鞘内注射针对脑转移，试验结果均取得成功。1976-1985年，北京协和医院收治绒癌患者的死亡率仅为20%左右，侵蚀性葡萄胎基本无死亡。

随着死亡率的逐渐降低，对于一些年轻的、特别是未生育的绒癌患者而言，先手术切除子宫再进行药物治疗的方案已不是最佳选项，有可能实现既治愈绒癌又保留生育功能吗？抱着无论如何都要试一试的想法，宋鸿钊循序渐进地开展了一系列临床试验。他首先观察了切除子宫但保留卵巢的患者，发现用药时卵巢停止排卵、但停药后当月或三个月时排卵功能恢复，证明治疗后卵巢功能依然正常；随后对已生育的患者采用先药物治疗后手术切除子宫的方法，发现子宫内肿瘤均已消失，提示保留子宫是有可能实现的——基于此，他大胆地提出了单纯药物化疗保留子宫的方案。事实证明，为绒癌患者保留子宫绝不是天方夜谭。1959-1980年间，265位罹患绒癌的青年女性单纯用药不切除子宫而获得治愈，至1985年底，其中205位患者在治愈后生儿育女（共计355次妊娠）。与1979-1981年进行的303万全国妇女生育情况调查结果相比，废胎率、先天畸形率、双胎率、早产率以及新生儿和婴儿死亡率等方面均未见增加；与全国五大地区重点调查的5万余名正常儿童身高和体重增长曲线相比，所有存活的孩子生长均正常；细胞遗传学染色体检查第二代和第三代也未见异常；最重要的是，母亲生育并未增加绒癌复发的机会。

宋鸿钊院士团队长期随访发现，绒癌患者接受单纯化疗是安全可行的，治愈后其生育功能未受明显影响［Am J Obstet Gynecol, 1988, 158(3 Pt 1)：538-545］

诸多随访证据的积累，相互印证了单纯化疗药物治疗绒癌的安全性和可行性，自此，手术不再是绒癌患者的首选治疗方式，即使是有转移的患者，在无大出血等危急情况时也可应用单纯药物治疗，保持了患者机体器官的完整性。

在宋鸿钊教授的办公室里有一本厚厚的相册，这是他最珍爱的物品，每一位绒癌患者患病时及治愈后的情况、生育的孩子在不同年龄段的检查结果和照片，都被仔仔细细地整理记录在这本相册之中。翻开每一页，都是一段医生珍视患者、患者信赖医生的佳话，这其中有曲折、有坚守、有泪水、更有希望，宋鸿钊教授以仁爱之心帮助患者渡过难关、重获新生，而他自己也在患者的信任与支持下敢于创新、勇攀高峰。

深耕数十载，中国绒癌研究成果震撼世界

先后克服了绒癌的几大难题，从“不治”到“可根治”，从“一刀切”到“保留生育”，宋鸿钊教授并没有因眼前的胜利而停止脚步，他深知，在恶性肿瘤的世界，仍然有许多未知的领域等待着人们去探索发现。他组织了全国23个省市自治区的202万育龄期女性生育情况调查，统计葡萄胎的发生率，为其后的深入研究奠定了流行病学基础；他与团队成员回顾了870例绒癌患者的3915张X线胸片，观察各种肺转移类型的病理变化，阐明了肺转移的发生发展和消退规律；他们将脑转移的发生发展分为瘤栓期（始发期）、脑瘤期（进展期）和脑疝期（终末期），提出了“全身-局部-应急”脑转移三联治疗方案，使脑转移患者的死亡率由过去的100%逐渐下降至30%左右。

20世纪90年代，宋鸿钊院士（右五）带领团队查房

宋鸿钊院士（左一）与团队吴葆祯教授（左二）等人讨论绒癌诊治

1962年，根据绒癌及其转移的发展过程，宋鸿钊教授提出了一套协和标准的临床分期方法，即：病变限于子宫为Ⅰ期，病变超出子宫但局限于生殖器官（宫旁组织或附件、阴道）为Ⅱ期，病变转移至肺伴或不伴有生殖道转移为Ⅲ期，病变转移至脑、肝、肠、肾等其他器官为Ⅳ期。世界卫生组织（WHO）经过多次讨论，于1982年决定将此分期方法推荐给国际妇产科联盟（FIGO），并于1985年正式采用为国际统一临床分期标准。由于其科学简便、国内外皆可适用，“宋氏分期”得到了全球同行的广泛认可，并在国际上一直沿用至今。

一系列突破性绒癌研究成果的发表，让“宋鸿钊”这个名字响彻中外大地，各项荣誉表彰、各地学术交流的邀请纷至沓来——宋鸿钊教授领衔的研究团队先后将1978年全国科学大会集体成果奖、1981年卫生部科研成果一等奖、1985年国家科学技术进步一等奖、1989年陈嘉庚医药科学奖收入囊中，而他们所代表的北京协和医院，其“中国最顶尖医院”的金字招牌也更加深入人心。1980年，宋鸿钊教授出任ISSTD执行委员；1994年，他当选为中国工程院医药卫生部首批院士；1996年，他成为第一位被英国皇家妇产科医师学院（RCOG）授予院士的亚洲人。

宋鸿钊院士、郎景和院士在国际会议上与外国专家交流

站在前辈的肩膀上，再创辉煌

在宋鸿钊院士的引领下，一批批国内学者持之以恒地挖掘着绒癌这座大山，其中，以杨秀玉教授、向阳教授等为代表的北京协和医院研究者，以查漏补缺为核心战略，针对临床诊疗不规范、误诊漏诊以及化疗耐药等问题，有的放矢地进行了一系列探索与实践。

他们在总结近20年来大量临床病例经验的基础上，指出了内窥镜和病理检查在恶性滋养细胞肿瘤鉴别诊断中的重要性，并结合现有临床技术，提出对绒癌诊断与鉴别诊断的流程和临床注意事项，有效避免了误诊误治。他们对耐药机制展开了深入研究，阐释了细胞耐药与细胞内药物代谢机制、细胞凋亡、细胞自噬等方面的关系，寻找逆转绒癌耐药的新方法，从基础医学的层面试图帮助耐药患者获得治愈的可能。

为解决患者因治疗不规范而导致化疗耐药、疾病复发等问题，向阳教授提出了初始规范治疗的管理理念，他强调，绒癌患者的治疗原则应以化疗为主，辅以手术、放疗等其他治疗手段。在制定治疗方案时，需要根据疾病的分期、评分和患者的年龄、经济等情况实施个体化治疗，低危患者可首选单一药物化疗，高危患者应选择以联合化疗为主、结合其他治疗手段的综合治疗。治疗期间应随时监测患者的血人绒毛膜促性腺激素（hCG）水平，及时预防和治疗化疗引起的严重毒副反应与并发症，严格遵照停药指征决定患者停止化疗的时机。在规范化治疗理念的指导下，初治患者的完全缓解率达到98.1％，其中低危和高危患者的缓解率分别为99.4%和92.9%，耐药患者综合治疗后完全缓解率达70%以上，治疗效果均处于国际领先水平。

在2015年、2018年FIGO两次修订更新妇科肿瘤诊治指南滋养细胞肿瘤章节时，向阳教授均作为中国专家代表参与其中，并首次将北京协和医院制订的具有中国特色的滋养细胞肿瘤化疗方案写入国际指南。

向阳教授（右三）作为第19届国际滋养细胞肿瘤学会（ISSTD）主席主持会议

北京协和医院参会代表在第19届ISSTD会议现场

正是以宋鸿钊院士为首的一代又一代妇产科专家的不懈努力，潜心钻研，让全中国乃至全世界的女性，可以不必恐惧会被绒癌夺去生命，不必担忧会因手术而丧失做母亲的机会，更不会再遭遇无药可医的艰难处境。在与绒癌的对抗中，他们与死神赛跑，与命运角力，最终，他们赢得了患者的尊重，也迎来了世界钦佩的目光。

（中国医学论坛报 黄蕾蕾、孙悦 整理，北京协和医院妇产科 向阳 教授审阅）