作者：安子英 丁洋 窦晓光（中国医科大学附属盛京医院）

我国于2016年4月开通优先审批程序陆续引进、批准上市数种DAA。目前已上市的DAA有索磷布韦(SOF)、达拉他韦(DCV)、阿舒瑞韦(ASV)、达塞布韦(DSB)、奥比帕利、西美瑞韦(SMV)等，并已经陆续在临床应用。

我国上市的DAA在真实世界中的应用

➤ 以SOF为基础的治疗方案

SOF在真实世界中常与DCV或LDV联合应用，不推荐单独或仅与利巴韦林(RBV)联合应用于CHC患者的治疗。

应用SOF联合DCV或LDV方案对于基因1b型CHC患者疗效显著，且安全性可以得到保证。相较应用SOF联合RBV的治疗方案而言，SOF联合DCV或LDV方案SVR率可能更高。未发现SOF联合DCV或LDV方案的不良事件发生率高于SOF联合RBV方案，相反，真实世界中严重不良事件如血红蛋白降低、肾损伤等的发生被认为与RBV的应用相关。

应用SOF联合DCV方案，基线病毒水平较低的患者可能会取得更佳疗效，而随病毒水平下降，患者的肝功能会得到改善，其肝脏纤维化程度也会逐渐减轻，生活质量得到提高。

应用SOF联合DCV方案对于基因2、3型患者疗效确切。

➤ ASV联合DCV方案

ASV联合DCV方案对于基因1、4、5、6型HCV均有抑制作用，但当前临床仅被审批应用于基因1b型Child-Pugh A级CHC患者，疗程为24周。

由于ASV属于NS3/4A蛋白酶抑制剂，可能增加肝损伤严重患者不良事件发生概率，因此禁用于Child-Pugh B、C 级失代偿期肝硬化患者，在真实世界中应用并不广泛，其作用效果及安全性评价有待于更多的真实世界数据支持。

➤ 奥比帕利联合DSB方案

该方案包括奥比他韦、帕立瑞韦、利托那韦、DSB 4种药物，又称为OPrD方案，覆盖NS5A、NS3/4A、NS5B 3个HCV生命周期的主要靶点。该方案不含有核苷类药物，对于合并肾功能异常的CHC患者用药限制相对较小。

对于基因1、4型患者其疗效及安全性与SOF联合DCV或LDV方案无明显差异。

对于基因1b型初治CHC患者有极高的SVR率及生化学应答率，可改善患者的肝功能，安全性良好。且在肾功能不全患者中安全有效。

但与ASV联合DCV方案相似，因该方案中包含NS3/4A蛋白酶抑制剂，对于失代偿期肝硬化患者的应用受到限制。

我国CHC患者DAA方案的选择

1. 一般CHC患者DAA选择

我国主要流行的HCV基因型为1b型，其次为基因2、3型，其他基因型患者相对少见。在选择DAA抗病毒治疗方案之前，宜先完善基因型检测。对于慢性肝炎或代偿期肝硬化、不伴有其他脏器功能损伤的患者而言，如为基因1b型，以上3种治疗方案均适宜。

因DCV联合ASV方案以及奥比帕利联合DSB方案不能覆盖基因2、3型患者，因此对于此类患者而言，选择DCV联合SOF方案将更为合适。在我国，SOF联合DCV方案可覆盖绝大部分基因型的CHC患者并取得较高SVR，因此对于不能检测出基因型的CHC患者，推荐选用SOF联合DCV方案。

2. 特殊人群的DAA选择

➤ 失代偿期肝硬化及肝癌患者

Child-Pugh B 或 C 级失代偿期肝硬化患者不推荐应用含NS3/4A蛋白酶抑制剂的方案，可在充分权衡利弊前提下试用SOF联合DCV治疗方案。

对于终末期肝病或需血浆置换的患者，不建议口服DAA抗病毒治疗,宜待肝功能好转或肝移植后再行抗病毒治疗。

应用SOF联合DCV方案治疗失代偿期肝硬化患者（未区分基因型）SVR12率可达91.22%，最常见的不良反应为乏力及心悸，发生率为17.54%，但程度较轻，受治患者均可耐受，不影响用药，停药后症状均缓解。

尽管国外真实世界数据显示，大多数肝硬化患者经过治疗 Child-Pugh 以及MELD评分会得到改善，提示应用NS5A联合NS5B抑制剂的治疗方案可能改善预后，但我国临床资料较少，且少数失代偿期肝硬化患者虽然达到SVR12，肝纤维化进程却未停止，需要更多的基础研究及随访数据支持以进一步明确。

➤ 肾功能不全患者

SOF作为核苷类NS5B RNA 聚合酶抑制剂主要经由肾脏代谢，可能造成肾脏损伤的进一步加重。

对于轻、中度慢性肾病患者，SOF可完全代谢出体外，因此DAA组合方案的选择不受影响，但对于严重肾功能不全及终末期肾病患者则不适宜应用含SOF的治疗方案。

DCV联合ASV方案在透析患者中药代动力学稳定，其联合治疗方案在透析患者中疗效显著，SVR率高达100%，可作为首选。

奥比帕利联合DSB方案在此类患者中亦表现出良好的疗效及耐受性，但由于临床数据缺乏，仍需进一步研究。

当前DAA上市时间尚短，临床资料有限，对于我国患者而言，未来仍需大量基础研究及临床数据进一步评估其疗效及安全性，治愈更多患者。