儿童分化型甲状腺癌  第五部分

——外科相关问题

引言

甲状腺癌是儿童及青少年常见的内分泌肿瘤。但与成人相比，儿童及青少年甲状腺癌发病率明显较低并且表现出不完全相同的生物学特性。因此针对成人甲状腺癌的相关治疗措施包括手术方式等并不能完全适用于儿童。在第16届国际甲状腺大会上，拉丁美洲甲状腺学会（LATS）的Arturo Madrid教授就“儿童甲状腺结节和甲状腺癌的外科相关问题”带来了精彩的演讲。

儿童甲结甲癌的外科相关问题

儿童甲状腺结节的发生率较低，极少数儿童患有可触及的甲状腺结节，但其中大部分是良性结节。在儿童甲状腺受到辐射后更易致癌^[1]。但儿童甲状腺癌往往出现时即为晚期疾病，容易发生淋巴结转移和远处转移，且在诊断后10年内复发率较高。尽管如此，儿童甲状腺癌的预后良好。

临床医生面对众多儿童甲状腺结节及甲状腺癌的挑战，对此，我们应该增加对体细胞、致癌基因突变的了解，严格把控诊断的准确性及个体化治疗。但目前儿童分化型甲状腺癌（DTC）发生率低，目前尚无前瞻性RTC研究确定最佳的治疗方案。为减少手术并发症，建议建立区域性、高水平甲状腺中心，为患儿提供规范化手术治疗。

近年来，儿童、青少年中甲状腺结节和甲状腺癌的发病率有所增加，以青春期女性患者更为常见，男女患病率约为1:5。甲状腺癌在15至19岁女性中已成为发病率第二位的恶性肿瘤^[2]。目前认为放射线接触和部分遗传易感综合征可能是儿童甲状腺癌发病的高危因素。

流行病学

甲状腺结节在儿童中的发现率约<5%，在青年人群中为4%～7%，而在60岁以上老年人中可达到50%以上。在儿童中孤立性甲状腺结节中约26%为恶性，而成年人中恶性率约5%。

DTC是儿童及青少年中最常见的甲状腺恶性肿瘤，其中乳头状癌（PTC）占比高达90%以上。但只有约1.8%发生在20岁之前（SEER数据库结果）。

儿童甲状腺癌相比成人更具侵袭性，在诊断和治疗过程中淋巴结及远处转移率均明显高于成人，淋巴结转移概率高达40%～80%（成人中仅20%~50%），约20%-30%的患儿会出现远处转移（最常见肺），并且在治疗后儿童患者也更易复发。但在经过规范治疗后患儿仍能获得总体较好的预后，5年生存率95%～99%，20年生存率接近90%^[3]。因此规范化的治疗对于儿童甲状腺癌在提高预后及减少并发症方面尤为重要。

甲状腺癌是儿童肿瘤生存者中最常见的继发性恶性肿瘤。在受到辐射之后，甲状腺结节容易发生癌变（>50-100mSv，普通人每年受到的自然界本底辐射如来自阳光、空气、食物、土壤等大约为2.4mSv），涉及颈部放疗史的患儿甲状腺癌风险增加10倍左右，剂量方面，与无放疗史患儿相比，接收10Gy放疗后发生甲状腺癌的风险增加15倍；但当放疗剂量大于30Gy时，放射相关甲状腺癌发生的风险会降低，这可能与放射对细胞杀伤作用有关^[4]。

遗传因素也是儿童甲状腺癌发生的危险因素。一些遗传易感性综合征例如大约1/3的PTEN错构瘤综合征可继发分化型甲状腺癌通常先出现多结节性甲状腺肿，5%的患者发生在20岁之前；而携带DICER1基因突变的患者发生分化型甲状腺癌的风险可增加16倍。

甲状腺结节的评估

儿童及青少年甲状腺癌诊断方法包括体格检查、甲状腺功能检测和颈部超声检查，这与成人基本一致。甲状腺功能在甲状腺癌发生时一般正常，对于超声特征怀疑恶性肿瘤者应行超声引导下细针穿刺和细胞病理学检查评估结节性质和可疑淋巴结。对于需要手术的患儿，应通过术前影像学检查（超声、CT等）详细评估原发灶和颈部淋巴结情况，指导广泛颈部淋巴结转移患者手术方案的制定^[5]，在术前还应获得甲状腺球蛋白（Tg）和甲状腺球蛋白抗体（TgAb）的基线水平。

对于细针穿刺结果也存在一些不确定性，20%为未确定意义的非典型性或未确定意义的滤泡病变（Besthesda III），58%为可以恶性肿瘤。与成人细针穿刺结果相比，儿童Besthesda III和IV的恶性风险更高^[6]。

儿童DTC的外科处理原则

根据2015年ATA儿童甲状腺癌指南推荐^[7]，全甲状腺切除是治疗儿童DTC的标准治疗方式，这是因为近年来研究提示该人群双侧及多发病灶与成人相比更为常见。Balachandar等2016年发表在Thyroid杂志上的研究提示，儿童及青少年DTC病灶累及双侧腺体的概率高达40%，并且其中23%的病灶在术前超声中未被发现^[8]。另一项近40年的长期随访研究亦发现与单侧腺叶切除相比，全甲状腺切除能够明显降低复发风险（6% VS. 30%）^[9]。因而对于儿童及青少年甲状腺癌患者单侧腺叶切除或甲状腺半切除术的手术指征也相对成人较为严格，为：

① 疾病无明显侵袭性特点（非侵袭性或低侵袭性）；

② 病灶局限在甲状腺内并且无颈部淋巴结转移的微小癌（直径<1cm）；

③ 超声提示病灶外侵概率较低；

④ 需经治疗组讨论决定。

对于病灶存在明显腺外侵犯或术前、术中发现中央区淋巴结转移的患儿，应同时常规行中央区淋巴结清扫。而预防性中央区淋巴结清扫目前仍有争议，Madrid教授认为在详细的术前评估基础上不推荐对淋巴结阴性、非侵袭性病灶的患儿行预防性中央区清扫。如术前影像学高度怀疑、术前淋巴结穿刺证实或者术中发现提示存在侧颈部淋巴结转移，则应加行侧颈淋巴结清扫。Madrid教授同时提出，颈淋巴结清扫的彻底性是关键，不应行摘除式的切除。

滤泡型甲状腺癌的特点稍不同于乳头状癌，更易出现血运转移而淋巴结转移概率较低，儿童分化型甲状腺癌中仅不到10%为滤泡型。对于在患有PTEN错构瘤综合征的儿童中发现的分化型甲状腺癌，应首先怀疑是否为滤泡型。

对于单侧微小浸润的FTC，单侧腺叶切除已经足够；而对于广泛浸润的FTC，应当行全甲状腺切除，术后行全身碘显像评估是否有远处转移（肺或骨）。手术时应注意术中冰冻切片病理结果不能用于排除滤泡型甲状腺癌，因为滤泡腺瘤与滤泡癌的诊断是基于结节囊的完整组织学检查定性的。

为减少手术并发症，Madrid教授推荐术中使用神经监测降低喉返神经及喉上神经的损伤概率；术中或术后早期监测患儿血清PTH水平来指导预防和治疗低钙血症患儿，早期补充钙剂和骨化三醇。

儿童及青少年甲状腺癌并非缩小版的成人甲状腺癌，在疾病特点、治疗方法、预后评价方面都存在着些许细微但重要的差别。因而治疗模式也不能完全照搬成人指南，应当在其特点的基础上制定针对性的治疗方案来提高预后及减少治疗相关并发症。

整理者：中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢病科 博士研究生：张帆

导师：滕卫平教授

参考文献：

[1]Bauer AJ. Papillary and Follicular Thyroid Cancer in children and adolescents: Current approach and future directions. Semin Pediatr Surg. 2020;29(3):150920.

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[4]Chow EJ, Friedman DL, Stovall M, Yasui Y, Whitton JA, Robison LL, et al. Risk of thyroid dysfunction and subsequent thyroid cancer among survivors of acute lymphoblastic leukemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study. Pediatr Blood Cancer. 2009;53(3):432-7.

[5]Kocharyan D, Schwenter F, Belair M, Nassif E. The relevance of preoperative ultrasound cervical mapping in patients with thyroid cancer. Can J Surg. 2016;59(2):113-7.

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[9]Hay ID, Gonzalez-Losada T, Reinalda MS, Honetschlager JA, Richards ML, Thompson GB. Long-term outcome in 215 children and adolescents with papillary thyroid cancer treated during 1940 through 2008. World J Surg. 2010;34(6):1192-202.