作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 张怡然

急性缺血性卒中血管内治疗围术期的血压管理是近年来研究的热点。现有指南推荐的收缩压180或185 mmHg限值^{[1, 2]}，均是参考既往临床研究的入排标准、操作手册和观察性研究的结果，尚且缺乏高质量临床证据。对于血管内治疗术中的血压管理更是如此--仅有较少的观察性研究表明术中血压的大幅度波动^[3-9]、低血压（<140 mmHg）^{[10, 11]}或长时间处于血压低值^{[3, 5, 12]}与患者的不良预后相关。一般假设认为血管再通前体循环血压下降会使得脑血流灌注降低、加剧局部脑组织的缺血性损伤。确实有研究观察到术中低血压与不良侧支循环的相关性^[13]，以及其与术后更大的梗死体积的相关性^[14]。

那究竟应该怎样界定血压低值呢？传统的操作手册或者指南是采用固定的血压阈值，比如美国麻醉与危重症神经科学学会在2014年颁布的血管内治疗麻醉管理专家共识中就推荐以固定的140 mmHg作为术中血压管理的下限^[15]；另一种方法则是制定个体化的血压管理范围，通常是指将血压控制在个体基线血压水平附近^[16]。学者们认为基线血压可能可以代表个体维持缺血半暗带区域血流灌注所需的最低水平，因此可以作为目标血压的参考标准^[17]。这样的个体化血压目标已经在腹部手术的术后管理中被证实为可行且能有效降低器官损伤的模式^[18]，但在急性缺血性卒中血管内治疗领域尚无确切证据。

为此，德国海德堡大学医院的Schönenberger教授和Chen教授团队借助其中心独特的一体化神经重症团队优势开展了INDIVIDUATE(Individualized Blood Pressure Management During Endovascular Stroke Treatment)研究，并在今年ESOC大会上首次公布了试验结果。INDIVIDUATE研究是一项探索性、前瞻性、单中心、平行组对照、开放标签、终点盲法的随机对照临床试验。其目的旨在评估急性缺血性卒中动脉内治疗术中血压的个体化管理能否成为相较标准血压管理的更佳模式。

入组标准

· 年龄≥18岁；

· 根据当地治疗规范拟行血管内治疗的急性缺血性卒中；

· 大血管闭塞部位位于前循环：颈内动脉和/或大脑中动脉；

· 血管内治疗后的72小时内患者或其法定代表签署知情同意；

· NIHSS评分≥8分且病情稳定能够进行清醒镇静（Procedural Sedation, 过去也被称作Conscious Sedation）。

排除标准

· 脑出血；

· 到院时呈昏迷状态：GCS评分≤8分；

· 到院时因重度呼吸功能障碍、呕吐或者气道反射消失等情况有必要行气管插管和全麻以进行血管内治疗；

· 在随机前已行气管插管；

· 血流动力学不稳定， 如心脏功能失代偿。

研究终点

主要终点

· 90天良好功能预后：改良Rankin (modified Rankin Scale, mRS) 评分0-2分。

次要终点

· 早期神经功能恢复：到院后24小时、72小时和出院时的NIHSS评分较基线的变化；

· 血管内治疗后12-36小时的梗死体积；

· 收缩压控制在目标范围内的时间等……

安全性终点

· 高血压危急值：未接受静脉溶栓治疗的患者SBP>210mmHg，接受静脉溶栓治疗（intravenous thrombolysis, IVT）的患者SBP>190 mmHg；

· 低血压危急值：SBP<90 mmHg；

· 90天死亡率。

符合条件的患者按照1:1的比例随机分配到标准血压管理组（简称标准组，下同）和个体化血压管理组（简称个体化组，下同）。随后入组患者在清醒镇静下行血管内治疗的同时，分别接受两种不同的血压管理。血压管理的时限定义为从股动脉穿刺开始截至最后一次取栓操作达到最终再通状态的时间段。标准组的干预目标是在将各个患者的收缩压控制在140-180 mmHg范围内。而个体化组的血压管理目标因个体的基线SBP水平（bSBP：到院后第一次测量所得的血压值，可在急诊室或者导管室）及是否接受IVT而异。如下图所示，多数个体的血压目标范围为bSBP±10 mmHg，但对于bSBP低于110 mmHg的患者，其血压目标范围为100-120 mmHg；对于bSBP高于190mmHg（未行IVT）或170 mmHg（接受IVT）的患者，其血压目标范围分别为180-200 mmHg或者160-180 mmHg。对于在入组后因为紧急气管插管需要中途转化为全麻的患者，各组的血压目标范围仍然遵循上述标准。就血压管理的手段而言，研究手册中明确升压首选晶体液输注，必要时使用去甲肾上腺素补充灌注，主要的降压手段则为静脉推注或者滴注乌拉地尔。

因为缺乏相应个体化降压的疗效数据，本探索性研究的样本量是基于研究预期证据级别和单中心2年内预期招募数而估算的。研究假设（1）标准组有30%的患者能够达到90天良好功能预后；（2）2年内每组能招募125名患者。在此假设下，研究能检测到最大为0.235的组间主要终点差异的95%可信区间^[17]。

在2020年10月至2022年10月期间，海德堡大学医院共筛选病例760人次，除外510例因NIHSS评分<8等原因不符合入排标准的患者后，研究最终招募了250例患者，分别随机至标准组127人和个体化组123人。所有受试者都完成了90天随访，并被纳入意向性治疗分析（Intention-to-treat Analysis）/全集分析（Full Analysis Set）。

研究人群年龄平均数为76-78岁，平均NIHSS评分约17分。其中标准组相较纳入了更多的女性（标准组vs个体化组：63% vs 50%）。患者的主要血管闭塞部位为大脑中动脉M1段，在标准组和个体化组分别占比43%和38%，其次为颈内动脉。两组均有约45%的患者接受静脉溶栓治疗。最后正常至到院时间的平均值约6-7小时，Door to Puncture时间平均数为72-74分钟。

两组收缩压达到目标范围的平均时间分别为54分钟（标准组）和39分钟（个体化组），标准组有更高的血压达标时间比例（29% vs 26%, P<0.001）。 

就主要终点而言，标准组和个体化组分别有24%和25%的患者达到90天良好功能预后，个体化组未较标准组具有更佳的预后(aOR 0.82, 95% CI 0.41-1.61;P=0.56)。在次要终点方面，个体化组也没有显示出90天mRS分布的显著差异 (acOR 1.18, 95% CI 0.75-1.87; P=0.48)，尽管在血管内治疗3天后个体化组具有更大幅度的NIHSS评分改善 (-8.6 vs -5.5, P=0.04)。就安全性结局而言，两组具有相似的症状性颅内出血比例(3% vs 2%, P=0.96)，90天死亡率(30% vs 28%, P=0.56)，高血压危急值(15% vs 21%, P=0.24)和低血压危急值(0% vs 3%, P=0.09)的发生率。 

INDIVIDUATE研究结果提示，在急性缺血性卒中血管内治疗术中以基线收缩压±10 mmHg的个体化血压管理模式与标准的血压阈值管理模式对患者的功能预后未见显著差异。尽管研究样本量较小，两组间的血压达标率也不足30%，作为全球首个报道已完成的急性卒中血管内治疗术中血压管理的随机对照临床试验，INDIVIDUATE研究以其专业的神经重症团队以及100%的随访率为随后的术中血压管理试验提供了执行经验和有效性界值的参考。

值得注意的是，本研究中血管内治疗采用的麻醉方式为清醒镇静。尽管现有证据尚不能肯定全麻、清醒镇静和局麻三种麻醉方式的优劣^{[19, 20]}，已有研究表明清醒镇静，一种通过药物诱导的轻度中枢神经系统功能抑制和中度镇静（在减轻患者痛苦的同时能保证患者神志相较清楚，能遵嘱指令），相较全身麻醉具有更加可控的血流动力学^[21]。INDIVIDUATE研究在清醒镇静中个体化血压达标率尚且不足30%，可以预想相同的个体化血压管理目标在全麻手术中的实现可能更加困难。过窄的血压目标范围（20 mmHg）和参数的选择（收缩压而不是平均动脉压MAP）可能是导致这一现象的原因之一，最终导致两组血压差异并不明显（会议报告中具体细节并未公布），因此本研究并不足以说明个体化血压管理的疗效水平，也不足以将结果推广至更为多元化麻醉的临床实践中。

此外，许多细节包括研究人群的基线血压水平、侧支循环状态、血管内治疗手术再通情况及血管内治疗时间尚未公布，已有研究表明这些因素可能会影响术中血压和预后的关系。比如研究发现在具有不良侧支循环的患者中，术中平均动脉压低于90mmHg的时间长度与90天不良预后呈正相关，而在具有良好侧支循环的患者中并未观察到这一相关性[12]；相似的修饰效应也在以后交通动脉发育情况分层的分析中得到体现[11]。本研究最终详细结果及事后分析的公布或许能为卒中取栓术中血压管理这一空白领域提供更多额外信息。同样值得期待的还有其他正在进行的术中血压管理临床试验，包括同样比较固定阈值和个体化降压的DETERMINE研究（NCT04352296）和IDEAL研究（NCT04749251），以及另辟蹊径检测诱导高血压有效性的PRESS研究（NCT04218773）和MASTERSTROKE研究（ACTRN12619001274167）。

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