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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 程忻
2017年挪威学者公布了替奈普酶（TNK）静脉溶栓的第一个Ⅲ期RCT研究NOR-TEST（Norwegian Tenecteplase Stroke Trial）结果，因入组患者症状较轻（中位NIHSS 4），且26%的入组患者不是卒中或诊断为TIA，未能证实TNK 0.4 mg/kg优效于tPA。1然而，挪威卒中登记研究显示：35%的急性卒中患者NIHSS≥6分，那么TNK在这部分患者中的疗效和安全性如何呢？NOR- TEST研究中，348例患者NIHSS≥6分，随机接受了0.4 mg/kg TNK或0.9 mg/kg tPA，亚组分析显示两组间3月mRS 0-1，sICH，90天死亡率均无明显差异。2 需要在RCT研究中进一步明确中重度急性卒中患者是否能从TNK静脉溶栓中获益。
NOR- TEST2 Part A是一项Ⅲ期、随机、开放标签、盲法评价结局的非劣效临床试验，挪威11家卒中中心参与，非疗效设计的预期样本量1036例。主要入组标准包括：病前mRS≤2分，基线NIHSS≥6分，发病4.5小时（包括醒后卒中）。1:1随机接受0.4 mg/kg TNK或0.9 mg/kg tPA。基于安全性角度考虑，每入组200例患者或每20例NIHSS≥15分的患者，进行符合方案集的安全性审查。
研究主要终点：3月mRS 0-1；如果病前mRS 2分，恢复到病前mRS。研究次要终点：任何颅内出血、症状性颅内出血、主要神经功能改善、mRS位移分析、mRS 5-6分、死亡。
研究在入组满200例患者后进行了安全性分析，因安全性原因终止了本研究。最终纳入216例患者，204例进入改良意向治疗分析，176例进入符合方案集分析。
两组基线数据存在不匹配：TNK组年龄更大，病前mRS≥1分比例更高，最终诊断为卒中的比例更高。
出人意料的是3月mRS tPA明显优于TNK组：
TNK组各类出血事件明显增多：
研究者推测TNK出血风险高可能由于基线两组不平衡？tPA组sICH发生率低于预期？抑或是样本量太小偶然现象？
综上，研究者未能发现0.4 mg/kg TNK非劣效于 0.9 mg/kg tPA，相反0.4 mg/kg TNK的安全性结局和功能预后差于0.9 mg/kg tPA。该研究已在线发表于Lancet Neurology 杂志。3研究者开始了NOR- TEST2 Part B研究，即采用相同的入组标准，在中重度急性卒中患者中，比较0.25 mg/kg TNK和0.9 mg/kg tPA的疗效和安全性。
小编认为，本研究中，tPA组的任何颅内出血、sICH发生率低于既往研究，在同期报道的加拿大AcT研究中，TNK 0.25 mg/kg和tPA都有近20%的任何颅内出血发生率；而TNK0.4 mg/kg组PH2型出血确实高于同类研究，高达8%。同时，提前终止研究也可能会影响研究结果。结合既往众多研究，TNK的理想剂量0.25 mg/kg已基本肯定了。
参考文献：
1. Logallo N. Lancet Neurol 2017
2. Kvistad CE. Stroke 2019
3. Kvistad CE. Lancet Neurol 2022
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