侯金花 综述 俞雨生 审校

摘 要

维持草酸盐稳态对于保护肾脏健康至关重要,目前对慢性肾脏病(CKD)中草酸盐稳态的了解仍然有限。本文重点关注CKD患者草酸盐稳态的复杂机制,探讨影响草酸盐积聚的关键因素,并讨论草酸盐在CKD进展和预后中的潜在作用,尤其是肠-肾轴在CKD草酸盐代谢中的重要性,及其治疗策略。

ABSTRACT

Maintaining oxalate homeostasis is crucial for preserving kidney health. Although the relationship between oxalate and kidney stone formation has been extensively studied, understanding of oxalate homeostasis in non-stone chronic kidney disease (CKD) is still limited. This review aims to analyze existing literature, focusing on the complex mechanisms of oxalate homeostasis in CKD, exploring key factors affecting oxalate accumulation, and discussing the potential role of oxalate in the progression and prognosis of CKD. The importance of the gut-kidney axis in CKD oxalate homeostasis, and outlines treatment strategies and possible approaches are also disccussed.

Key words oxalate   chronic kidney disease   oxalate homeostasis

草酸盐存在于各种植物食物和中药,也是人体正常代谢的终产物[1]。在生理条件下,通过膳食摄入、胃肠道代谢和吸收,以及肾脏和肠道排泄之间平衡来维持草酸盐稳态(图1)。

20%～40%的草酸盐来自膳食。饮食过多摄入富含草酸盐的食物(如菠菜、甜菜、黑巧克力)或中药(如大黄、鱼腥草),以及钙摄入减少,会显著增加草酸盐摄入。但只有10%～15%摄入的草酸盐通过胃肠道吸收入血循环。摄入草酸盐后,血草酸盐会暂时升高,2～4 h内达到峰值,6 h内75%以上草酸盐排出体外,表明草酸盐摄入量对血草酸盐浓度影响有限。

体内60%～80%草酸盐由内源性产生。肝脏是合成草酸盐的主要器官,约40%通过乙醛酸前体分子分解各种氨基酸合成,约30%来自抗坏血酸的代谢。丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)可将乙醛酸转化为甘氨酸,用于合成蛋白质或代谢产能。AGT基因缺陷,导致乙醛酸代谢障碍并转化为草酸盐,引起原发性高草酸尿症[2]。

胃肠道中草酸盐吸收包括被动(细胞旁)和主动(跨细胞)吸收[3]。溶质载体家族蛋白(SLC)26A阴离子交换剂家族,尤其是小肠中SLC26A6和结肠中SLC26A3,在草酸盐跨细胞转运中发挥重要作用。SLC26A6在小肠顶膜中表达,促进碳酸氢根离子与草酸根离子交换,促使草酸盐从血液分泌至肠腔,排出体内。SLC26A6缺乏的小鼠肠道草酸盐排出受损,导致高草酸血症[3]。SLC26A3主要表达于结肠顶膜,将草酸盐从肠腔重吸收至血液中[4]。

食草酸杆菌、肠球菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和芽孢杆菌等草酸盐降解菌(ODB),可分解草酸盐,使草酸盐吸收和尿液排泄减少40%[5-6]。草酸盐脱羧酶(OxdC)和草酰辅酶A脱羧酶(Oxc),是参与肠道草酸盐降解的重要生物酶。

草酸盐导致CKD的机制   除引起结石,草酸盐可通过多种机制引发肾小管上皮细胞线粒体功能障碍,如损害线粒体呼吸链、增加活性氧(ROS)和炎症、破坏线粒体膜电位以及影响线粒体生物发生,导致肾损害。尿毒症时草酸盐改变上皮细胞内钙水平,增加ROS,促进细胞凋亡,导致氧化应激和炎症。草酸盐诱导的氧化应激和炎症导致多种信号通路激活,如核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶和核苷酸结合寡聚结构样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体,并产生趋化因子和促炎细胞因子,如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1和转化生长因子β(TGF-β)[8]。此外,草酸盐可通过激活各种凋亡信号通路诱导肾脏上皮细胞凋亡[9]。

草酸盐刺激单核细胞并产生炎性细胞因子,导致全身低炎症状态,是CKD进展的重要因素。在缺乏AGT和载脂蛋白E基因(apoE-/-)的转基因小鼠体内和体外实验中,草酸盐代谢紊乱通过氧化还原状态失调促进动脉粥样硬化,并影响胆固醇代谢[10]。apoE-/-小鼠尿毒症动脉粥样硬化模型中,主动脉内草酸盐以及血清氧化应激和炎症标志物显著增加,表明高草酸盐血症促进氧化应激和全身炎症反应。C57BL/6小鼠高草酸盐饮食诱导的CKD模型中,可见矿物质骨病、电解质紊乱、代谢性酸中毒、高血压,甚至心脏纤维化等CKD相关并发症[11]。

肠-肾轴的作用   肠-肾轴对于维持CKD草酸盐稳态至关重要,但其确切机制仍不完全清楚。与继发性高草酸尿症相关的各种疾病,如炎症性肠病、慢性胰腺炎等,以及使用抗生素,导致肠道微生物群和肠道草酸盐处理的改变,破坏草酸盐稳态并导致高草酸尿症/高草酸血症,致使肾脏病进展[2]。

CKD是肠道微生物菌群失调的重要原因。CKD相关的肠道微生物菌群失调直接(细菌草酸盐降解活性降低)或间接(损害肠道屏障功能)影响草酸盐稳态。终末期肾病(ESKD)患者粪便总草酸盐降解活性与血清硫酸吲哚酚、尿草酸盐和血草酸盐浓度呈负相关。

肠道菌群失调引起的慢性炎症加剧GFR下降,导致肾脏草酸盐清除减少,可继发高草酸血症。为了应对高草酸血症,肠道草酸盐排泄成为维持草酸盐稳态的重要代偿机制。CKD患者肠道可能通过上调草酸盐转运蛋白的表达来适应并增加草酸盐向肠腔分泌。CKD动物模型研究发现,SLC26A6草酸盐转运蛋白在小肠和结肠中表达上调,将草酸盐反向分泌到肠腔来限制净吸收,增加粪便中草酸盐清除[12]。

草酸盐作为CKD进展和预后的标志物   CKD患者血草酸盐浓度取决于估算的GFR (eGFR)[13-16],随着eGFR降低,血草酸盐浓度逐渐增加。血液透析(HD)患者血草酸盐浓度最高。尽管CKD患者草酸盐浓度与eGFR存在明显相关性,但相同eGFR患者的血和尿草酸盐水平却存在明显差异,HD无尿者尤为明显,可能与草酸盐摄入量、肝脏代谢和肠道吸收差异有关。

Wailkar等[17]在一项前瞻性队列中,对3 123例CKD 2～4期患者研究发现,尿草酸盐排泄量>27.8 mg/24h与CKD进展风险增加32%和肾衰竭风险增加37%独立相关。一项167例稳定肾移植受者的前瞻性研究,移植后10周内血草酸盐浓度>13 μmol/L,与15年内患者及移植物生存率下降显著相关[18]。

HD和腹膜透析(PD)患者冠状动脉硬化病变中观察到草酸钙晶体沉积[19]。透析患者血草酸盐升高,与动脉粥样硬化脂蛋白组分和促炎标志物的增加显著相关[20]。对50例ESKD患者研究发现,血草酸盐浓度≥62.9 μmol/L与2年随访内心血管事件显著相关,独立于其他心血管疾病危险因素。Pfau等[21]对接受HD治疗的2型糖尿病患者研究发现,血草酸浓度每增加1倍,心源性猝死风险几乎呈线性增加。与血草酸盐浓度≤29.6 μmol/L相比,血草酸盐浓度≥59.7 μmol/L患者心血管事件风险增加40%,心脏猝死风险增加62%。氧化应激和慢性炎症是加速动脉粥样硬化的主要危险因素,可能是高草酸血症导致心血管疾病的重要原因之一。

由于缺乏标准检测方法,目前草酸盐仍未能成为预测CKD进展的可靠标志物,且草酸盐水平受多种因素影响。大多数关于草酸盐和CKD现有研究都集中在尿石症或原发性高草酸尿症人群,研究结论可能无法推及所有CKD人群。因此仍需进一步研究来标准化草酸盐测量方法,并确定其在CKD群体中的意义。

草酸盐稳态和CKD的共同危险因素   草酸盐已被证明与CKD进展[13]、心血管疾病[20-21]、多囊肾进展[22]及移植肾存活率下降相关[18]。任何原因导致的CKD、肾功能受损和与之相关的肠道菌群失调都会导致血液和肾小球滤液中草酸盐增加,使残余肾小管暴露于草酸盐中,同时降低肾脏草酸盐清除率,使草酸盐在体内积聚,引发进行性肾损伤和GFR下降。肾脏中草酸盐结晶可加速炎症和疤痕形成,导致肾功能下降和CKD进展。

透析清除   草酸盐分子量为90 D,单次HD可使血草酸盐浓度降低90%,接近正常水平,但可在透析后2 h内恢复至透析前水平[25]。PD对草酸盐的清除量,可达到健康对照24 h尿草酸盐排泄量[26]。腹膜清除比残余肾功能在控制血草酸盐方面更重要,意味着发生一次腹膜炎或其他影响腹膜功能的并发症,PD患者血草酸盐浓度也会增加。

改善共同危险因素   低蛋白饮食、增加液体入量和体力活动,以及对代谢综合征、糖尿病、高血压等基础病管理,是延缓CKD进展的重要措施。限制富含草酸盐食物摄入和保持均衡钙饮食对控制肾结石形成至关重要,但因缺乏证据,低草酸盐饮食对CKD进展的影响仍不确定。Mirmiran等[27]在一项为期8年多的前瞻性研究中发现,高草酸膳食增加高血压和CKD风险,而低钙饮食会加剧草酸盐摄入过多的不利影响。除均衡草酸-钙饮食外,建议大量摄入液体预防草酸钙结石,但要避免容量超负荷。增加体力活动有助于草酸盐平衡,并通过控制CKD危险因素(如减轻体重、降低血压和提高胰岛素敏感性)来降低高草酸血症的风险。

药物   理论上,治疗草酸钙尿石症和CKD的某些药物可降低血和尿草酸盐水平。

含钙磷结合剂(如醋酸钙和碳酸钙),可预防草酸钙结石形成。为了实现中性钙平衡并避免负钙或正钙平衡的不利影响,建议每天钙摄入量约为1 000 mg,随餐服用[28]。晚期CKD过量补钙可能会导致高血钙和血管钙化,因此需权衡个体需求与血管钙化风险。不含钙磷结合剂(如碳酸镧),通过降低肠道对饮食中草酸盐吸收减少CKD患者尿草酸盐排泄[29]。镧与草酸盐形成不溶性化合物,降低肠道吸收。钙通道阻滞剂(如维拉帕米)在动物模型中被证实可增加尿草酸盐排泄并降低草酸钙结石形成风险[30],但对高草酸血症/高草酸尿症患者的疗效尚不确定。噻嗪类利尿剂作用于远曲肾小管,增加钙重吸收,减少尿钙排泄,使尿草酸盐排泄减少,并减少草酸钙肾结石形成。镁可与草酸盐结合,形成可溶性复合物,减少草酸钙结石形成。当镁与柠檬酸盐结合,抑制作用尤为显著,即使在酸性环境中仍然有效,但需进一步研究来确定CKD患者补镁的最佳剂量和长期影响。维生素B6和维生素D缺乏与草酸钙尿石症发生有关联,但其预防高草酸血症/高草酸尿症的有效性仍存在争议[31]。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号