汪铮 河南省人民医院  撰稿

摘要

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一种慢性、进行性纤维化间质性肺疾病，病因及发病机制尚不明确。IPF 患者易合并肺癌，且预后较差。本文将系统性介绍 IPF 合并肺癌患者的临床 - 影像 - 病理特征、临床诊疗策略，以提高对这一难治性疾病的临床认知水平。

关键词

特发性肺纤维化；肺癌；诊断；治疗

一、引言

特发性肺纤维化 (idiopathic pulmonary fibrosis，IPF) 是一种好发于老年男性、病变主要局限于肺部的慢性进行性纤维化性间质性肺疾病，迄今，病因和发病机制尚不明确。随着临床医师和患方对于 IPF 的进一步认识、规范化诊疗策略的实施，再加上抗纤维化药物吡非尼酮、尼达尼布的广泛应用，IPF 患者的预后已较前改善。胃食管反流、呼吸睡眠障碍、肺癌、肺动脉高压、肺部感染等常见的并发症 / 伴发症对于 IPF 患者生存和生活质量的影响则日益凸显，尤其是其中的肺癌、肺动脉高压还是严重影响 IPF 预后的危险因素，引起了临床医生的高度关注。虽然靶向治疗药物、抗肿瘤免疫治疗药物可明显改善晚期肺癌患者的生存期，但鉴于上述抗肿瘤药物可能导致免疫性肺炎等药物性间质性肺疾病和 (或) 诱发 IPF 急性加重 (acute exacerbation of IPF，AE-IPF)，治疗量的肺癌放疗、外科手术切除等也可能引起放射性肺炎、AE-IPF，IPF 合并肺癌 (IPF-LC) 患者常常仅接受传统的化疗，这将严重影响这类患者的生存。为改善 IPF-LC 患者的预后，在早期诊断肺癌的基础上，还亟须探索合适的新型治疗措施。

二、流行病学特点

IPF 患者中肺癌的发生率为 3%~22%，是普通人群的 5 倍；肺癌的发生率随着 IPF 的病程延长而增加：韩国的 IPF 随诊队列中，诊断 IPF 1 年后、3 年后、5 年后及 10 年后肺癌发生率分别为 1.1%、8.7%、15.9% 和 31.1%；欧洲病程长达 10 年的 IPF 患者肺癌的发生率为 26.6%。合并肺气肿的 IPF 患者更易合并肺癌 (OR 值为 2.69，95% CI：1.78~4.05)，2019 年的荟萃分析则发现 IPF 患者中，肺癌的发病率在 0.81~4.71/100 人年，且亚洲人群高于欧洲人群 (2.39/100 人年 vs. 1.49/100 人年)；肺癌的患病率为 6.77%~31.31%，亚洲人群也高于欧洲人群 (15.25% vs. 11.63%)。推测这可能与 IPF 和肺癌有相似的易患因素 (吸烟、老年男性) 以及在发病机制上有很多的相似性有关 (易感基因、表观遗传学、发病机制相关的信号通路、衰老过程、上皮细胞 - 间充质细胞转化过程等)。可喜的是，近期的研究结果发现尼达尼布、吡非尼酮等抗纤维药物治疗 IPF 可能降低其肺癌的发生率。

三、临床 - 影像 - 病理学特征

IPF-LC 患者的临床表现并无特异性，这些患者在肺癌分期较早期主要以 IPF 的临床表现为主；到了中晚期，咯血、癌痛、阻塞性肺炎、远处转移灶的相关表现、乏力、体重下降、虚弱等肺癌相关的临床就凸显出来。对于 IPF 患者，若患者出现咯血以及难以用 IPF 或 IPF 药物治疗相关不良反应来解释的体重下降、乏力、虚弱等表现时，要警惕合并肺癌的可能性，尽早完善胸部 CT 筛查。

发生在 IPF 患者的肺癌病灶常常分布在肺的周边，尤以近胸膜分布的网格、蜂窝影等纤维化病灶中多见；可能与肺纤维化的微环境促进肿瘤发生有关。IPF 患者的胸部 CT 中若新发肺内结节，尤其是周边分布的实性结节，需要尤其关注、密切随诊。

腺癌是普通人群肺癌的常见病理类型，但在 IPF-LC 患者中，鳞癌更常见；孟德尔随机分析也认为 IPF 更易患鳞癌 (OR 值为 1.045，95% CI：1.011~1.080，P=0.008)。不过，不同的研究中，鳞癌、腺癌的占比有所不同，但总体来说，以鳞癌、腺癌这两类非小细胞肺癌的 IPF-LC 人数为多。不过，有回顾性分析发现，若以同期收住院的鳞癌、腺癌、小细胞肺癌的总人数为基数，则以小细胞肺癌 (small cell cancer，SCLC) 的 IPF-LC (IPF-SCC) 的比例最高；可以进一步开展多中心研究，纳入门诊和住院的肺癌患者来进一步探索。此外，IPF-LC 患者虽以鳞癌、腺癌、小细胞肺癌为主，但其他类型的恶性肿瘤也可以发生在 IPF 患者中。

四、诊断

IPF-LC 的诊断需要兼顾 IPF、肺癌两方面，对于 IPF 的诊断评价来说，除了要符合 IPF 诊断标准外，还需要进行 IPF 患者的肺功能评价、常见合并症 / 并发症的筛查；而对于肺癌的诊断评价来说，要符合现行的肺癌的诊断标准，除了病理诊断外，还需要安排分子诊断和评价全身转移灶。为了能更准确、全面地来诊断和评价 IPF-LC 患者的临床情况，建议间质性肺疾病亚专业和肺癌亚专业的呼吸医师分别就 IPF、肺癌进行诊断评价后，经过多学科讨论来做出 IPF-LC 患者的诊断。

IPF 的诊断标准和诊断流程参照 2022 年的国际指南：经详细的病史询问排除职业环境因素、血清学化验除外自身免疫病等继发因素，对于胸 HRCT 表现为确定寻常型间质性肺炎型 (usual interstitial pneumonia，UIP)、可能 UIP 型的 ILD 患者，大部分经多学科讨论后可诊断 IPF，少部分需要结合外科肺活检来诊断；但对于不确定 UIP 型或其他表型的 ILD 患者，则大部分需要经多学科讨论后开展肺活检来辅助诊断 IPF。诊断 IPF 后，需要常规完善肺功能评价，并在后续的长期随诊中定期复查肺功能、胸部 CT 等来动态评价病情变化。对于稳定期的 IPF 患者，若无新发临床表现，一般建议年度复查胸高分辨 CT 来评价间质性肺疾病的进展情况，以及筛查肺癌等潜在的合并症 / 并发症。此外，还需要常规进行肺动脉高压、胃食管反流以及睡眠呼吸障碍等常见合并症 / 并发症的筛查。

IPF 患者胸部 CT 发现肺内结节时需要高度重视、密切监测：在直径 <8mm 时，可 3 个月内复查胸部 CT 随诊；若直径≥8mm，建议 PET-CT、必要时的穿刺活检、气管镜检查、外科手术切除等。外周病灶经皮穿刺活检的阳性率可高达 89%，特异度和敏感度分别为 84%、90%；穿刺相关并发症可高达 51%，但大部分为轻微并发症，比如一过性气胸、咯血；需要置管引流的气胸、AE-IPF 是严重并发症，发生率为 38%，尤其是部分患者表现为迟发性 AE-IPF，更应引起我们的关注。结节直径 < 3cm、病灶距离进针点> 1cm、进针路径上有蜂窝或肺气肿、操作时间 > 20min 等可能会引起穿刺相关严重并发症；经多因素回归分析后发现，进针路径上有蜂窝影则是发生严重并发症相关因素 (OR 值为 11.2，95% CI：1.4~89.1，P=0.02)。故而在经皮肺穿时需要尤其关注蜂窝影与进针路径的影响。对于非外周病灶，可以考虑气管镜检查，通过经气管镜肿大淋巴结或肿物的穿刺活检、黏膜活检、经气管镜肺活检 / 冷冻肺活检来明确诊断；但气管镜操作也可能引起 AE-IPF 等严重并发症，操作过程中动作要轻柔，尽量减少不必要的其他镜下操作、缩短操作时间、严格术前准备等可能减少相关并发症。获取肺癌组织后建议常规开展基因突变的检测、PD-L1 表达率等检测，为后续治疗方案的制定提供理论参考。并常规安排增强头颅核磁、骨扫描等肺癌常见的远处转移病灶的评价。

五、治疗推荐

IPF-LC 治疗要兼顾 IPF 的严重程度、肺癌的分期、患者的身体状况等多个因素，制定个体化的治疗方案。

5.1 手术治疗

对于早期肺癌，手术治疗是潜在的根治方法。然而，IPF 患者由于肺功能通常较差，手术风险显著增加，围手术期死亡率较高，且术后发生肺部并发症如呼吸衰竭、AE-IPF 的可能性大。因此，在考虑手术治疗时，需要进行全面而细致的评估，包括肺功能测定（如用力肺活量、一氧化碳弥散量等）、心肺运动试验等，以评估患者对手术的耐受性。只有经过严格筛选，肺功能相对较好、预估手术获益大于风险的患者才考虑手术切除肿瘤。此外，手术方式的选择也至关重要，应尽可能选择创伤小、切除范围适宜的术式，如电视胸腔镜手术等，以减少对肺组织的进一步损伤。

5.2 放疗

放疗可用于不能手术的早期肺癌患者，也可作为晚期肺癌的姑息治疗手段，以缓解症状、控制肿瘤局部进展。但对于 IPF 患者，放疗过程中需特别关注对肺实质的损伤，因为放疗可能诱发或加重肺纤维化，导致 AE-IPF。为降低风险，需要精准调整放疗的剂量和分割方式，采用先进的放疗技术如立体定向放疗（SBRT），可在提高肿瘤局部控制率的同时，最大限度减少对周围正常肺组织的照射剂量，降低放射性肺炎的发生风险。在放疗期间，需密切监测患者的症状、肺功能及胸部影像学变化，及时发现并处理可能出现的不良反应。

5.3 化疗

化疗可用于晚期肺癌的治疗，也可作为手术或放疗的辅助治疗，以提高疗效、降低复发风险。但化疗药物往往对肺功能有一定影响，对于 IPF 患者而言，需谨慎选择对肺组织损伤较小的药物，并密切监测患者的肺功能变化。化疗过程中，应根据患者的耐受情况及时调整药物剂量和疗程，同时积极采取措施预防和处理化疗相关的不良反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制等，以保障患者的生活质量和治疗依从性。此外，需注意化疗药物与抗纤维化药物之间可能存在的相互作用，避免影响疗效或增加不良反应。

5.4 靶向治疗

对于携带特定基因变异（如 EGFR 突变、ALK 融合等）的肺癌患者，靶向治疗可取得较好的疗效，且相较于传统化疗，其对肺功能的影响相对较小。然而，IPF 患者在接受靶向治疗时，仍需密切关注药物对肺功能的潜在影响，定期评估肺功能及胸部影像学变化。部分靶向药物可能引起间质性肺疾病等不良反应，若出现疑似症状，需及时停药并采取相应治疗措施。同时，应结合基因检测结果，精准选择合适的靶向药物，并根据患者的个体情况调整剂量，以实现最佳治疗效果。

5.5 免疫治疗

免疫治疗通过激活自身免疫系统来攻击肿瘤细胞，在晚期肺癌治疗中取得了显著进展。但免疫治疗可能导致免疫相关性肺炎等严重不良反应，对于本身存在肺纤维化的 IPF 患者而言，风险更高，可能诱发 AE-IPF。因此，在 IPF-LC 患者中使用免疫治疗需极为谨慎，严格把握适应证。在治疗前，需全面评估患者的身体状况、肺功能、肿瘤 PD-L1 表达水平等因素，权衡治疗获益与风险。若决定使用免疫治疗，需密切监测患者的症状、体征及相关检查指标，一旦出现免疫相关性肺炎，应立即停用免疫治疗药物，并给予大剂量糖皮质激素等积极治疗，以挽救患者生命。

5.6 抗纤维化药物的应用

尼达尼布和吡非尼酮是目前常用的 IPF 抗纤维化治疗药物。有研究显示，这两种药物在治疗 IPF 的同时，可能降低肺癌的发生率，并且在一定程度上可改善 IPF-LC 患者的生存预后。其作用机制可能与抑制相关信号通路、减少细胞外基质合成、抗炎及抗氧化等多种因素有关。在 IPF-LC 患者的治疗中，可根据患者的具体情况，在合适的时机继续应用抗纤维化药物，以延缓肺纤维化进程，同时可能对肺癌的发生发展起到一定的抑制作用。但需注意抗纤维化药物与其他抗肿瘤治疗药物之间的相互作用，避免不良反应的增加。

5.7 多学科综合治疗

鉴于 IPF-LC 患者的复杂性和治疗的挑战性，多学科综合治疗（MDT）模式尤为重要。由呼吸内科（间质性肺疾病亚专业和肺癌亚专业）、胸外科、肿瘤科、影像科、病理科等多学科专家组成的团队，共同对患者的病情进行全面评估，制定个体化、综合化的治疗方案。MDT 模式能够充分发挥各学科的优势，整合各方资源，使患者在诊断、治疗及随访过程中得到全方位、精准的医疗服务，有助于提高 IPF-LC 患者的治疗效果和生活质量，改善患者的预后。

六、总结与展望

IPF 合并肺癌是一种临床诊治较为棘手的疾病，严重威胁患者的生命健康。目前，虽然在 IPF-LC 的诊断和治疗方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。在诊断方面，需要进一步提高早期诊断的准确性，探索更敏感、特异的生物标志物及影像学检查方法，以便更早发现肺癌，为患者争取更多治疗时机。在治疗方面，如何在有效控制肺癌的同时，最大限度减少治疗对肺功能的影响，降低 AE-IPF 等严重并发症的发生风险，仍是亟待解决的问题。未来，需要进一步深入研究 IPF 与肺癌的发病机制及两者之间的相互关系，为开发新的治疗靶点和药物提供理论依据。同时，通过开展多中心、大规模的临床研究，优化现有的治疗策略，探索更安全、有效的综合治疗方案，以提高 IPF-LC 患者的生存率和生活质量，改善这一难治性疾病的预后。

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