作者：首都医科大学附属北京安贞医院、郑州大学第一附属医院 董建增，首都医科大学附属北京安贞医院 王志燕，郑州大学第一附属医院 李黎， 郑州大学第一附属医院、心联乔治心脏健康研究所（HHRC）杜昕，首都医科大学附属北京安贞医院 马长生

研究和创新正在改变着人类心血管健康，从20世纪50年代危险因素概念的提出，到如今的左心辅助装置、人工心脏等心脏辅助器械的应用，70年来发达国家心血管病死亡率大幅降低 。

从研究创新到临床应用，循证医学的观念深入人心，近年来，随着信息技术的不断发展，真实世界研究正在成为医疗卫生领域的热门话题。

真实世界研究，未来已来

真实世界研究（RWS）概念的提出由来已久，是利用来自医疗实践中的真实世界数据（RWD），包括电子病历、医疗保险报销、药物及疾病注册等来源的数据进行研究的方式。

具体来说，个案报道、病例系列、病例对照研究、注册研究等都属于RWS。虽然随机对照试验（RCT）是在更加理想的环境中实施的，但也并不是完全地脱离实际，因此，RCT在广义上来说也算是RWS的一部分（表）。

表 RCT与RWS的区别

近年来，大数据技术在医疗领域的广泛应用使RWD的获取越来越便捷，在此基础上的真实世界证据（RWE）也越来越受到医疗决策部门的重视。

从2016年美国《21世纪治愈法案》中提到可以在合适的情况下使用RWD，作为药品或医疗器械适应证的审批依据，到2020年我国国家药品监督管理局（NMPA）先后发布《真实世界证据支持药物研发与评审的指导原则（试行）》以及《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》，RWS被越来越多地用于临床决策。

真实世界研究的优势和局限性

RCT的结果具有循证医学证据的最高等级，然而在心血管领域指南中，只有10%左右临床指南推荐的支持证据来源于RCT（A级证据）。在心衰和心肌病相关指南或共识中，A级证据的比例更是逐年减少，而B级和C级证据比例逐渐增加，人们在很多情况下不得不依赖非RCT的结果进行临床决策。

由于心衰患者多为高龄、多合并症的患者，大多数RCT都排除了这部分患者。一项来自欧洲的心衰注册研究（Euro Heart Survey on Heart Failure）纳入10701例患者，研究者发现只有约10%的患者符合左心室功能障碍研究（SOLVD研究）、随机评估螺内酯研究（RALES研究）等心衰领域里程碑式RCT的入组标准（图）。这些RCT纳入的心衰患者代表性严重不足，因此在将其结论进行外推时要格外谨慎。

图 欧洲心衰注册研究中只有不到10%的患者符合心衰RCT入组标准

RWS纳入人群多样化，具有较好的代表性，并且最难能可贵的是提供了真实环境下药物或干预措施的有效性、安全性以及依从性的证据，RWE越来越多地被用来指导临床决策。但是在看待这些研究结果时仍要小心解读，保持谨慎态度。

以地高辛治疗心衰和心房颤动（房颤）为例，早年的地高辛调查组研究（DIG研究）结果显示，地高辛在心衰患者中能改善症状，不增高也不降低患者的死亡率。但在观察性研究中，地高辛对预后影响的结论却并不一致。

例如，一项来自房颤节律控制的随访研究（AFFIRM研究）的事后分析显示，使用地高辛与房颤患者死亡率增加相关；但另一项来自AFFIRM研究的分析却发现地高辛并不增加死亡率。永久性房颤患者心室率控制的有效性研究（RACEⅡ研究）和利伐沙班用于房颤卒中预防的研究（ROCKET-AF研究）等的事后分析对地高辛与不良预后的关系探讨也并未达成一致。

是什么导致了这些差异？一篇发表在《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J）的评述指出，地高辛的使用存在处方偏倚，即医生倾向于给病情更严重的患者使用地高辛，而这类患者本身死亡率就更高。一项荟萃分析发现，研究方法中的偏倚越少，越倾向于得出地高辛不增加患者死亡率的结论。

RWS的局限性主要来自其研究性质和数据本身，因为没有采取随机分组，组间差异可能始终存在，导致结果出现偏倚，即使已经用复杂的统计学方法消除已知的混杂因素，也无法消除未知的混杂因素。另外，数据的完整性和准确性也是研究中存在的另一大问题。因此，RWS只能产生假说，而不足以作为循证证据。

应该如何看待RWS和RCT？首先要针对不同问题进行具体分析，每一种研究都有其适合的临床情景，针对不同临床问题，采用最佳的研究方式进行探索，才是我们所追求的最佳研究证据。

如何利用真实世界证据改善心衰临床诊疗

大数据时代的来临，使我们能更加轻易地获得海量临床数据，大大节省了研究时间和资金，加快了循证探索的步伐。近年来，各种各样的统计学方法如倾向评分以及工具变量的引进等，大大降低了混杂因素的干扰，方法学的进步增强了我们从RWD中窥探事物本质的能力，但还有很长的路要走。

数据的完整性和记录的准确性也是RWE研究结果科学性的决定性因素。开展高质量的专病队列研究，对提高专病诊疗质量意义重大。心衰作为心血管病治疗的“最后战场”，近年来层出不穷的药物和器械治疗为心衰诊疗带来希望。但是，目前我国心衰诊疗的真实情况却缺乏可靠的数据。当前我国心衰注册研究多为回顾性研究，无长期随访结果，且数据多来源于大型医疗中心，不能完全反映我国多样化的卫生系统以及心衰诊疗现状。

基于河南省的前瞻性、多中心、注册队列研究（HERO registry study）共有8家省级医院、22家市级医院和43家县级医院参与，致力于建立有代表性的心衰数据库，关注心衰诊疗实践与指南的差距，为提升我国心衰诊疗质量提供依据和参考。利用RWD常规化、制度化地进行心血管病医疗质量监测工作，促进医疗单位改进提高，了解医疗质量的时间变化趋势，为医疗政策改革提供参考和依据。

RWS作为一种研究理念，在研究理论和数据愈加完善的今天，在临床决策的指导上扮演着越来越重要的角色。但是，对RWS的过分依赖或过分不信任都有可能走入临床研究的误区。因此，对于RWE的正确解读尤为关键。严格的数据采集质控体系、合适的统计学方法以及高质量的临床研究问题是形成高质量RWE的关键。RWE是RCT的补充和延伸，合理利用RWD，生产高质量RWE，将为患者和临床决策者带来获益，促进循证医学的全面发展！

董建增教授

★ 首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士生导师

★ 郑州大学第一附属医院心血管病医院院长

★ 中国控制吸烟协会心血管疾病防治控烟专业委员会 主任委员

★ 中国生物医学工程学会心律分会 候任主任委员

★ 中国医师协会心力衰竭专业委员会 副主任委员

★ 中国医师协会心律学专业委员会 常务委员

★ 中国医师协会心力衰竭专业委员会 副会长

★ 中国医师协会心血管内科医师分会 常务委员

★ 中华医学会心电生理和起搏分会  委员

★ 中华医学会心血管分会精准心血管病学学组 组长

★ 中国老年保健医学研究会老年心血管病分会第二届委员会专家委员会 委员

★ 国家卫健委能力建设和继续教育心房颤动综合管理专项能力培训项目专家组 副组长

★ 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会 副主任委员

★ 《中华心力衰竭和心肌病杂志》 副总编辑

★ 《中华心律失常学杂志》 副总编辑

★ 《中华心血管病杂志》编辑委员