随着年龄的增长,机体的免疫系统随着生理性衰老出现功能下降的现象称为免疫衰老,其会导致包括T细胞、B细胞和自然杀伤细胞(NK Cell)在内的天然免疫和获得性免疫细胞数量和功能下降。增加了老年人肺部疾病加重的可能性,同时可能导致感染易感性增加、疫苗效力下降和感染加重等。

研究表明,肺部已经进化出多种先天免疫防御系统,以保持体内平衡并对外来刺激做出反应。天然免疫细胞的功能和数量随着年龄的增长而逐渐下降,这种变化将导致老年人肺部疾病的易感性增加。当外来病原体入侵机体时,免疫系统会启动炎症反应以应对病原体的侵袭,肺泡巨噬细胞、树突细胞会分泌大量的炎性细胞因子,如TNF-α、IL-6、IL-12、I型干扰素(IFN-Ⅰ)、趋化因子等。其中肺泡巨噬细胞可识别病原体相关分子模式(PAMP)和损伤相关分子模式(DAMP),清除气道中的凋亡细胞,并产生抗炎细胞因子以消除炎症,形成防御机制。而树突状细胞受到抗原分泌的趋化因子的刺激后,作为对模式识别受体(PRR)刺激的反应,迅速产生高水平的促炎性细胞因子,在淋巴结中向T细胞提呈抗原，促进T细胞活化和分化。干扰素作为天然免疫的重要组成部分,可随着年龄、性别、感染程度及时间发生变化,IFN-Ⅰ信号传导可干扰病毒复制并激活宿主免疫反应,还可促进T淋巴细胞和NK细胞效应功能以解决感染。有研究表明,新型冠状病毒的重症感染者存在IFN-Ⅰ途径的遗传变异或存在IFN-Ⅰ抗体以及IFN-Ⅲ的表达失衡,导致宿主免疫反应能力减弱、促炎性细胞因子的过量释放及肺部黏膜修复能力减低,引起广泛的组织损伤、凝血功能障碍和血管病变。因此,随着年龄的增长,细胞因子、趋化因子分泌减少,抗原吞噬功能受损及抗原提呈能力下降,肺部病原体清除能力减低。

中性粒细胞在检测到病原体后很快转移到被感染的组织中,并通过吞噬功能、分泌各种酶和自由基,与巨噬细胞协同清除感染;中性粒细胞胞外诱捕网在病原体清除中也发挥着重要作用。但当中性粒细胞过量时,会引起宿主的组织损伤。老年人的CD16表达的减少会导致超氧化物生成增加和中性粒细胞介导的吞噬功能受损。中性粒细胞的聚集与炎症介质释放,促进病变组织渗出水肿的进展,延长炎症时间和增加肺组织细胞的损伤。这些炎症反应的严重程度与进展,对感染病变的影响重大。渗出性病变限于肺组织水肿、实变,如肺炎链球菌肺炎、病毒性肺炎;而化脓性细菌引起的粒细胞聚集可使正常组织损伤更为剧烈,会形成组织坏死、空洞。通常情况下,老年患者由于粒细胞引起的炎症反应相对较弱,一方面影响病原微生物的清除,另一方面出现组织坏死空洞性强烈反应相对少于年轻患者,同时使感染呈现出隐蔽性,易于漏诊或延迟诊断。NK细胞也是重要炎症细胞,在炎症过程中发挥双刃剑作用,早期促进炎症反应,后期通过消除衰老或应激细胞发挥抗炎效应。NK细胞分泌的穿孔素和颗粒酶,可诱导靶细胞凋亡或渗透裂解;通过与树突状细胞和CD8⁺T细胞之间的联系,启动机体固有免疫应答和获得性免疫应答。实验证明,年龄的增长会导致NK细胞对流行性感冒病毒(简称“流感病毒”)的抗病毒免疫反应下降。

获得性免疫具有高度特异性,可以为机体提供持久的细胞介导免疫,以抵抗入侵肺微环境的病原体。淋巴细胞识别抗原后,可以直接清除特异性病原体和病原体感染的细胞,并介导免疫应答。抗体和细胞介导的免疫反应在特异性病原体消除中起着至关重要的作用。T淋巴细胞的获得性免疫反应对细胞介导的免疫和病原体特异性防御至关重要。初代T细胞被树突状细胞提呈的抗原激活后,分化为效应T细胞清除病原体。而CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺T细胞群数量会随年龄增长而减少,有研究报道,老年人CD4⁺和CD8⁺T细胞反应能力的下降,分别会损害对流感疫苗接种的免疫力和对流感病毒的细胞毒性。B细胞则分化为边缘区B细胞和滤泡B细胞,受到病原体的刺激后,可产生IgA和IgM分泌到管腔中,产生免疫应答。虽然B细胞产生抗体的能力保持不变,但与年龄相关的抗体特异性和抗原亲和力的减弱将导致老年人产生抗体反应的能力减弱。年龄相关的易感性已被证明是影响新型冠状病毒感染严重程度的主要危险因素。研究表明,80岁以上的人群患重症新型冠状病毒感染的风险至少是50~59岁年龄组的20倍。年龄较大(≥75岁)和CD4⁺T细胞计数降低,与新型冠状病毒感染相关肺炎加重的风险具有相关性。2022年底的全国新型冠状病毒感染暴发流行中,患者约90%为60岁以上的老年人。80岁以上、未接种相关疫苗的人群死亡率最高。

肥胖是重症肺部感染的危险因素。肥胖会破坏免疫细胞以及局部组织,损害免疫功能,增加感染的风险。此外,肥胖与食欲、新陈代谢和激素的变化有关。在这些激素中,瘦素和胰岛素在影响免疫细胞功能和感染反应方面起到了重要作用。这些免疫功能的变化会导致严重肺部感染的可能性增加。

01

肥胖对巨噬细胞的影响

相关研究表明,肥胖鼠比瘦鼠具有更高比例的促炎M1型巨噬细胞。病原体感染后,肥胖小鼠中的巨噬细胞向肺部的迁移活动受到了影响,使其数量减少。此外,肥胖小鼠的肺泡巨噬细胞的IFN-Ⅰ受体和IFN基因表达也比瘦小鼠的低。另有研究表明,肥胖个体的树突状细胞显著减少,导致抗原提呈受损和功能受损。以CD83的低表达导致肥胖患者抗病毒能力下降为特征。在感染的情况下,通过细胞毒性测定,与感染瘦鼠分离的NK细胞相比,感染流感病毒的肥胖鼠的NK细胞毒性降低。总之,肥胖患者天然免疫细胞数量和功能的变化,加上对感染的反应不足,导致肥胖患者对病毒感染的免疫反应受损,发病率和死亡率增加。研究显示,在感染SARS-CoV-2后,瘦人的天然免疫和获得性免疫反应被有效地激活,以最小的炎症和肺损伤,清除病原体和受感染的细胞。血管内皮细胞的完整性较好,使得血管具有正常的收缩和扩张、抗炎、抗氧化和抗凝功能。肥胖患者接触的病毒数量与瘦人相同时,但是他们的病毒载量会更高。抗病毒免疫功能低下、巨噬细胞过度渗透共同导致细胞因子风暴失控,促进肺水肿、肺透明膜等免疫病理的发展。新型冠状病毒感染、人感染高致病性禽流感、甲型H1N1流感等疫情中都显示,过度肥胖与高龄均为危重症高危因素,与心血管疾病、糖尿病、慢性肝肾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等基础疾病共同成为重症与死亡率增加危险因素。

02

肥胖对免疫衰老的影响

免疫衰老常见于老年人,肥胖会加速免疫衰老,因为它会促进胸腺变性和T细胞衰老。有研究者利用饮食诱导的肥胖小鼠模型证明,肥胖损害了初代和记忆T细胞对感染的反应。对肥胖鼠和瘦鼠同时增加病毒滴度,显示肥胖鼠肺部炎症增加,肺部代谢组损伤和改变,死亡率较高。统计显示,这种死亡率的增加是由于记忆性CD8⁺T细胞产生减少、功能减低。在人体上也证明了这一点,一项针对28名瘦流感疫苗接种成人和27名肥胖流感疫苗接种成人的研究表明,在流感病毒体外刺激后,肥胖个体的CD4⁺和CD8⁺T细胞表达较低水平,以及产生较低水平的干扰素-γ和颗粒酶B。这些数据表明肥胖会导致免疫功能受损。CD4⁺和CD8⁺T细胞的缺陷细胞可能导致肥胖个体的流感发病率和死亡率增加。

03

瘦素与胰岛素

有研究对激素进行了分析,发现瘦素通过下丘脑瘦素受体信号调节食欲和全身代谢。不仅如此,它还是免疫调节因子,是胸腺正常T细胞发育以及正常外周T细胞增殖所必需的因子。瘦素促进CD4⁺T、Th1和Th17细胞产生促炎细胞因子。具体来说,激活CD4+T细胞需要瘦素增加对葡萄糖摄取和代谢,从而促进T效应细胞功能,但这仅适用于促炎Th1和Th17细胞亚群,另一种机制是瘦素促进HIF-1α表达的能力来激活CD4⁺T细胞,HIF-1α是Th17对抗T细胞分化的关键调节因子,也是T细胞糖代谢的关键促进因子。而这些反应在Treg细胞中未观察到。瘦素还影响B细胞数量、减少其凋亡、促进其循环,通过增加炎性细胞因子的产生、减少类别转换和IgG的产生来改变B细胞的功能,以促炎方式对天然免疫细胞,包括巨噬细胞和单核细胞、肥大细胞、树突状细胞、中性粒细胞、NK细胞等进行调控。

另一种在肥胖中发生改变、已知对免疫细胞有影响的关键代谢激素是胰岛素。胰岛素主要是促进代谢细胞和组织对葡萄糖的吸收,增加糖酵解和糖原合成的速率。除此之外,胰岛素还可以影响免疫细胞的激活和功能。最新的研究发现,使胰岛素受体基因切除的小鼠和正常小鼠同时感染病毒,发现受体切除后的小鼠T细胞功能受损,CD4⁺T及CD8⁺T细胞数量减少,表明胰岛素受体信号传导对于CD4⁺和CD8⁺T细胞的产生至关重要。肥胖和淋巴细胞减少,尤其是CD8⁺T细胞优先下降,可作为新型冠状病毒感染重症患者预后不良的预测因素。由于冠状病毒感染和肥胖导致的T细胞减少,肥胖患者进入危重状态的可能性更高。考虑一方面是由于免疫衰老和T细胞不足,肥胖患者的免疫防御能力先天减弱;另一方面是肥胖个体改变了B细胞功能,使其可能通过分泌更多的促炎细胞因子参与细胞因子风暴的形成。

研究证明,患有基础疾病的患者,如COPD、糖尿病、肾脏疾病等,这些疾病更易合并慢性炎症,这可能进一步损害免疫功能并增加严重肺部感染与发展为重症的风险。

01

慢性阻塞性肺疾病

肺部的天然免疫防御包括上皮屏障、抗菌肽、补体成分和表面活性剂。在COPD患者中,慢性肺部炎症伴随着免疫反应缺陷的诱导,导致间歇性的呼吸道感染,使得肺部的炎症环境恶化并加重疾病严重程度。在炎症反应中,肺泡巨噬细胞吞噬浸润的中性粒细胞,控制感染并调节炎症程度。尽管COPD患者肺泡巨噬细胞数量增加,但与非COPD者相比,其吞噬能力下降。巨噬细胞活性的损害,以及中性粒细胞存活的诱导,增加了气道中的中性粒细胞负荷。COPD患者不仅对病原体的初始反应受损,而且适应性免疫系统对病毒的反应能力也受损。这种减弱的免疫反应会导致反复感染。最终导致的疾肺部感染的加重。有证据显示,COPD患者的抗菌免疫受到2个重要因素的限制:效应T细胞无法对抗原做出强有力的反应,以及功能抑制性Treg细胞的增加。效应T细胞上PD-1和Treg上细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)的表达升高。Treg产生的2种免疫抑制细胞因子IL-10和转化生长因子β1(TGF-β1)的外周血水平显著升高。IFN-g和IL-12、IL-18、CD69、T-bet、穿孔素和颗粒酶B水平显著升高。这些促炎细胞因子水平升高与肺功能(FEV₁)呈反比关系,表明促炎免疫反应加重了COPD患者的肺功能损伤。

02

糖尿病和慢性肾病

糖尿病患者和慢性肾病患者的免疫功能也受到不同程度的损伤。如尿毒症患者所有免疫环节都可能受到影响,疾病影响TLR受体表达减少,导致TNF-ɡ、IL-1b、IL-6和IL-8合成减少。高血糖通过减少IFN-1和IL-22的产生来影响先天免疫系统。IFN-1具有抗病毒活性的作用,而IL-22可减少慢性炎症并引发抗菌免疫,保护肠黏膜屏障,改善胰岛素敏感性,使其调节免疫细胞功能下调。使巨噬细胞抗菌作用减弱,降低趋化性,影响中性粒细胞对细菌脂多糖的脱粒反应。高血糖还会导致多种蛋白质的非酶糖基化,抑制细胞产生IL-10,以及T细胞产生IFN-γ和肿瘤坏死因子-α,诱导Toll样受体表达抑制中性粒细胞功能和细胞凋亡。

在肾脏功能减退的患者中,发现B淋巴细胞和CD4+T淋巴细胞亚群减少。考虑是肾病患者和感染共同发挥了重要作用。除此之外,其代谢产物硫酸吲哚酚、对甲酰硫酸酯及三甲胺-N-氧化物会损害白细胞、内皮功能及激活巨噬细胞,最终可能干扰免疫系统。此外,糖尿病和心血管疾病在肾病患者中普遍存在,并且已知会增加该人群的感染风险。

大家公认免疫系统在重症肺部感染的发病机制中起着至关重要的作用。而年龄、基础疾病、肥胖对免疫功能的影响有助于识别重症肺部感染风险,推测病原学,特别是条件致病病原体,并指导治疗策略的制定,减少重症肺部感染的发生和发展。临床上面临的主要困惑仍然是具体患者可以监测的免疫指标不多,对机体免疫功能的评估不够精准,可以确定的有效的免疫干预措施较少。外周血淋巴细胞绝对值、T细胞亚型、NK细胞计数、补体水平依然是监测患者病情的主要参考数据。亟待更特异的生物标志物提供临床指导。

作者简介

阎锡新

河北医科大学第二医院

PCCM一科

博士生导师、主任医师、二级教授

河北省呼吸疾病研究所所长

河北省呼吸危重症重点实验室主任

中国医师协会呼吸分会常委

中华医学会呼吸分会委员

中国整合医学会呼吸分会副主任委员

中国老年医学会呼吸分会常委；

河北省呼吸与康复学会副会长

河北省医学会呼吸分会前任、候任主任委员

河北省医师协会呼吸医师分会会长

《国际呼吸杂志》总编；

第四届中国医师奖、第十三届呼吸医师奖获得者；

全国抗击新冠疫情先进个人、优秀共产党员

本文由中国医学论坛报社呼吸与危重症编委会编委、呼吸危重症领域主编

空军军医大学西京医院宋立强教授组稿