作者单位：山东大学齐鲁医院妇产科 李洁  姜洁

卵巢上皮癌（简称卵巢癌）的死亡率在女性总癌症中居第5位，且在女性生殖系统恶性肿瘤中居首位。在中国，2022年预计有近5.7万的卵巢癌新发病例和3.9万的死亡病例，且呈上升趋势。由于起病较为隐匿，早期患者缺乏特异性症状及特征，约70%的患者诊断时即为晚期，5年生存率为30%~40%。

对晚期患者来说，肿瘤细胞减灭术及铂类为基础的联合化疗是卵巢癌治疗的基石，多数患者一线治疗后可获得缓解，但70%左右的患者仍会在2~3年内复发，并接受补救治疗，且无治疗间期不断缩短，最终导致死亡。探索新的治疗模式是近年来卵巢癌研究的热点和难点。靶向治疗（targeted therapy）是指应用某些特定的单克隆抗体或小分子药物对肿瘤发生、发展过程中的靶点进行干扰以达到抗肿瘤的目的。

目前卵巢癌靶向治疗主要包括抗血管生成药物、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate ribose polymerase,PARP）抑制剂以及其他类药物等，下面将对靶向治疗相关药物进行系统阐述，以期将繁杂的循证医学证据归类汇总，梳理临床和分子特征助力临床决策和个体化诊疗的脉络。

抗血管生成药物贝伐珠单抗是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于卵巢癌一线维持治疗的药物，相关的临床研究包括GOG-0218和ICON7，结果显示出明显的无进展生存期（progression-free survival,PFS）获益，但无总生存（overall survival,OS）获益。从2019年得到的GOG-0218的最终OS数据结果看，经过中位随访102.9个月、剔除了组间交叉及化疗组二线应用贝伐珠单抗等数据后，三组之间的总生存仍未见明显差异。只有探索性分析结果显示，Ⅳ期患者在贝伐维持组的总生存可能优于对照组（42.8个月对32.6个月；HR=0.75，95%CI:0.59~0.95）。另一个几乎同期发表的ICON7研究采取了更短的治疗周期（维持12个疗程）和更低的贝伐珠单抗剂量（7.5mg/kg），结果显示贝伐珠单抗组有更高的PFS获益，整体OS未见明显差异；但事后的亚组分析结果显示在高复发风险组(Ⅳ期、Ⅲ期有残留病灶、未行手术）可观察到明显的OS获益趋势。且随后的相关研究发现延长贝伐珠单抗的维持治疗时间并不能改善总生存，对贝伐一线维持治疗时长的推荐仍为15个月。

除了以贝伐珠单抗为代表的大分子单克隆抗体外，还有一类抗血管生成药物：小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine-kinase inhibitor,TKI）如西地尼布、帕唑帕尼、索拉非尼以及国内自主研发上市的安罗替尼、阿帕替尼等。其用于卵巢癌一线维持治疗的研究结果显示中位总生存期无改善，且相关副反应明显增加，故目前国内外指南均不推荐。

在复发性卵巢癌的维持治疗中，贝伐珠单抗也是研究最多的抗血管药物。经典的研究包括OCEANS和GOG-0213，结果显示在铂敏感复发卵巢癌中，贝伐珠单抗联合化疗并序贯贝伐珠单抗维持的方案提高患者的PFS期3.4~4个月，降低疾病进展风险37%~42%，且OS期有延长的趋势。基于此，贝伐珠单抗被批准用于铂敏感复发卵巢癌的维持治疗。其他小分子TKI药物用于复发性卵巢癌的维持治疗数据有限，目前尚未得到临床指南推荐。

AURELIA研究结果显示，在铂耐药复发卵巢癌中，非铂单药联合贝伐珠单抗较非铂单药的中位PFS期延长了3.3个月（6.7个月对3.4个月），疾病复发风险降低了52%。基于此研究结果，贝伐珠单抗联合化疗成了铂耐药复发卵巢癌治疗的标准方案。

PARP抑制剂的出现从根本上改变了卵巢癌的治疗格局，“协同致死（syntheticlethality）”是其发挥抗肿瘤作用的主要机制。很多研究表明，PARP抑制剂在卵巢癌一线维持治疗中疗效确切且副反应可耐受。目前国内获批用于晚期卵巢癌一线维持治疗的药物主要为奥拉帕利和尼拉帕利。

奥拉帕利是首个获批一线维持治疗适应证的PARP抑制剂。SOLO1研究结果显示，和安慰剂组相比，PARP抑制剂维持治疗组的中位PFS期显著延长（56个月对13.8个月，HR=0.33），降低疾病进展风险67%，且奥拉帕利组中位OS未达到。奥拉帕利用于BRCA突变的晚期卵巢癌一线维持治疗获批了医保适应证。

PRIMA研究入组患者不局限于BRCA突变患者且所纳入人群有高复发风险(Ⅳ期、Ⅲ期未达到R0切除、Ⅲ期未手术）。亚组分析结果显示在BRCA突变组、HRD阳性/BRCA野生型及HRD阴性/BRCA野生型组的疾病进展风险分别降低60%、50%和32%，该研究第一次将PARP抑制剂的获益拓展到全人群。国内开展的PRIME研究也验证了尼拉帕利在中国人群中的有效性和安全性，且尼拉帕利采用了个体化起始剂量，降低了血液学不良反应的发生率，更适合中国患者。尼拉帕利被国内外多个指南推荐用于晚期卵巢癌一线维持治疗，纳入医保适应证。

PARP抑制剂曾经是铂敏感复发卵巢癌使用含铂化疗达到CR或PR后进行维持治疗的标准方案。国内获批适应证的药物包括奥拉帕利、尼拉帕利及我国研发的氟唑帕利。但是随着各种PARP抑制剂用于铂敏感复发患者维持治疗的总生存数据的公布，非BRCA突变患者能否真正从PARP抑制剂中获益成为焦点问题。基于OS相关研究数据，2022年FDA撤回了尼拉帕利的非gBRCA突变铂敏感复发后的维持治疗适应证，NCCN指南对铂敏感复发的PARP抑制剂维持治疗全线收紧。虽然这一举动引发了很大争议，理由包括OS结果受到组间交叉等各方面因素影响不够准确等，但是毋庸置疑的是，在PARP抑制剂应用的热潮下，我们仍然需要更多的数据来支持每一个临床决策，冷静对待后以作出更合理的选择。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate,ADC）是通过特异性抗体与细胞表面抗原结合，实现药物定向输送和释放，从而提高疗效并减少副作用，其发展经历了多个阶段，目前已有多款ADC药物上市。索米妥昔单抗（Mirvetux imabso ravtansine,MIRV）是一种靶向叶酸受体α（folatereceptorα,FRα)的抗体偶联药物，可高度选择性地将抗肿瘤药物递送进特定肿瘤细胞中。

SORAYA研究显示MIRV用于FRα高表达的铂耐药复发卵巢癌的客观缓解率达32.4%，中位无进展生存（mPFS）期为5.5个月；中位总生存（mOS）期为15.0个月。根据该研究结果，FDA于2022年11月加速批准了MIRV用于治疗既往接受过1~3线系统治疗的叶酸受体α阳性的铂耐药卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。

MIRASOL研究是一项MIRV治疗铂耐药卵巢癌的Ⅲ期随机对照研究，患者接受MIRV或研究者选择的化疗（紫杉醇，聚乙二醇化脂质体阿霉素和拓扑替康），共入组453例患者，ORR为42%对16%，mPFS期为5.62个月对3.98个月，mOS期为16.46个月对12.75个月。MIRV组中有12例患者完全缓解，84例患者部分缓解。亚组分析显示，无论患者既往是否使用过贝伐珠单抗，均能从MIRV中获益。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路在调控细胞增殖、基因表达及细胞凋亡等方面发挥重要作用，通路中BRAF、KRAS等突变与恶性肿瘤的进展密切相关。而靶向此通路的MEK抑制剂在存在BRAF、KRAS突变的实体瘤中效果显著。一项Dabrafinib和Trametinib用于携带有BRAFV600E突变泛癌肿的后线治疗的研究结果显示，29例患者中，疾病控制率达到了75.9%；在低级别浆液性卵巢癌队列中，4/5的患者获得了部分缓解，另外一例疗效评估为疾病稳定。Dabrafinib和Trametinib联合治疗也获批了BRAFV600E突变肿瘤的适应证。

有基础研究表明，抗血管生成药物可能通过抑制BRCA1/2和RAD51的表达来诱导肿瘤缺氧微环境，从而影响HRR通路的状态。PAOLA-1研究则是通过贝伐珠单抗与奥拉帕利联合用药来探讨BRCA野生型患者可能的生存获益。该研究结果显示，与贝伐珠单抗联合安慰剂相比，贝伐珠单抗联合奥拉帕利在ITT人群中的中位PFS显著延长（22.1个月对16.6个月），降低疾病进展和死亡风险41%；亚组分析示在HRD阳性和HRD阳性/BRCA野生型两组中，中位PFS期分别延长19.5个月（37.2个月对17.7个月,HR=0.33）和11.5个月（28.1个月对16.6个月,HR=0.43）。但在HRD阴性/未知患者中，联合治疗组与贝伐单药组的中位PFS期无明显差异（16.9个月对16.0个月），提示这部分患者的维持治疗方案可能需要更多的研究来探讨。

如前所述，HRp人群的一线维持治疗方案尚存在争议，无论尼拉帕利单药还是奥拉帕利联合贝伐珠单抗方案的效果都不尽如人意。有相关研究（JAVELINOvarian100,GOG-3015）发现化疗+免疫检查点抑制剂±贝伐的组合未能进一步提升疗效。直到2023年，DUO-O研究结果公布，在HRp人群中，奥拉帕利、度伐利尤单抗联合贝伐三药维持治疗方案的中位PFS期优于贝伐单药组（20.9个月对17.4个月），最近公布的该方案用于铂敏感复发卵巢的维持治疗的多中心Ⅱ期临床试验结果也显示，奥拉帕利联合度伐利尤单抗用于gBRCAm患者的维持治疗效果确切，且奥拉帕利联合度伐利尤单抗和贝伐三药维持用于非gBRCAm队列的24周疾病控制率达到了74.2%。但获益程度仍未达到临床预期，且药物安全性、经济效益比等突出问题也在一定程度上制约了其在真实世界中的推广应用。

贝伐珠单抗和PARP抑制剂是卵巢癌最常见的靶向治疗，也使得卵巢癌成为手术+化疗+靶向维持治疗的全程管理模式下的慢性病。基于现有的临床证据并充分考虑患者的临床特征、分子靶标、疾病状态、既往治疗反应以及相关副反应及生活质量等，可以更好地选择合适的靶向及维持治疗方案，为患者带来生存获益。针对BRCA野生型的靶向治疗方案选择、PARP联合小分子TKI用于靶向治疗的疗效和安全性、HRp患者靶向治疗的突破、ADC类药物靶向治疗的应用、癌症疫苗联合贝伐珠单抗及免疫治疗用于靶向治疗的研究等临床热难点问题，期待更多临床研究结果的公布。

来源：中国妇产科临床杂志