mCRC已经全面进入精准治疗阶段。田春艳教授介绍，血管正常化可重塑免疫抑制肿瘤微环境，提高放疗、化疗和免疫治疗药物的输送和有效性，因此，对肿瘤微环境中的血管生成进行干预是肿瘤治疗的重要策略。

在肠癌的三线治疗，需排兵布阵，承前启后，全面持续抗血管，改善肿瘤微环境。瑞戈非尼是目前标准的三线治疗方案。CONCUR研究及荟萃分析证实了瑞戈非尼三线治疗为mCRC带来的显著生存获益；REVERCE研究等多项研究结果显示瑞戈非尼不影响基因状态，三线治疗先用瑞戈非尼生存获益更佳，且患者进展后接受其他治疗可行性高；REGONIVO、EGGOTORI等研究结果则提示，瑞戈非尼联合免疫治疗可能具有协同增敏作用，抗肿瘤活性令人鼓舞。此外，我国的多中心真实世界研究及多项回顾性研究对这一药物在我国人群中应用的优化剂量进行了探索，结果提示，瑞戈非尼120 mg起始用于我国肠癌患者，可兼顾疗效和安全性。

抗血管生成治疗需要合适的治疗时间和剂量，目前循证医学证据显示，使用瑞戈非尼至少需要2个周期的观察，且病灶密度可用于疗效评估。

靶向与免疫治疗在作用机制上存在互补，联合应用有望进一步改善mCRC患者预后。张航瑜教授介绍，TKI可以通过上调PD-L1表达、下调IFN诱导的PD-L1和IDO1表达、诱导M1 TAM极化、增加CD8+T细胞的增殖和活化、抑制CSF-1R等调节肿瘤免疫微环境，与免疫治疗联合达到协同增效的目的。

浙江大学医学院附属第一医院团队近年来也开展了瑞戈非尼联合免疫治疗的真实世界研究，该研究结果也于今年ASCO上以线上发表的形式被收录。该研究纳入了23例MSS型晚期肠癌患者，结果显示，瑞戈非尼联合免疫治疗的客观缓解率（ORR）达26%，6例患者CR或PR，DCR为60%，中位PFS为4.8个月，且仅2例患者出现了免疫性肝炎的不良反应，提示联合治疗具有良好的疗效和安全性，具有增强疗效的潜力。

张航瑜教授随后分享了三例接受瑞戈非尼联合免疫治疗MSS mCRC的病例。第1例患者接受瑞戈非尼治疗后疾病控制不满意，更改为瑞戈非尼联合信迪利单抗后保持持续CR；第2例患者接受瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗1周期后达到PR；第3例患者接受瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗17周期后肺转移灶出现明显退缩。

赵鹏教授、方勇教授、洪朝金教授、张晓琛教授随后进行点评，专家们指出，抗血管生成治疗在中国mCRC人群中取得了显著优于欧美人群的疗效，因此，以瑞戈非尼为代表的靶向治疗药物值得关注。优化剂量选择、探讨靶向与免疫治疗联合机制都是未来工作的重点方向。不同于CRC肝转移、脑转移，瑞戈非尼对CRC肺转移具有更好的疗效，未来也需要进一步探索，从分子生物学角度做出更好的解答。对于本环节分享的病例，方勇教授指出，3例患者中有1例达到mCRC治疗中罕见的CR，提示了瑞戈非尼联合免疫治疗的疗效令人惊喜。但后续应重视对于疗效产生的原因分析，继续加强联合治疗相关机制的探索工作。

金学英教授介绍中，延长生存是mCRC治疗的首要目标，一二线治疗是全程获益的基础，约有60%的患者在前线治疗后需要接受后线治疗。瑞戈非尼作为多靶点小分子TKI，具有抗血管生成、抗免疫抑制、抗增殖、抗转移的作用，REGONIVO研究结果显示，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗mCRC的ORR可达40%，DCR可达89%。绍兴市人民医院开展的瑞戈非尼联合免疫治疗mCRC的真实世界研究共纳入了15例患者，结果显示，DCR达46%，其中1例达到PR，其余均为SD，中位PFS达2.5个月。

金学英教授随后分享了两例瑞戈非尼联合免疫治疗mCRC的真实病例。第1例患者为56岁女性，主因“结肠癌术后35月”入院。患者术后先后接受奥沙利铂联合5-FU方案、卡培他滨单药、伊立替康单药治疗，目前接受瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗5个月，病情稳定。第2例为78岁男性，主因“直肠癌术后94月，肺转移73月，肾上腺转移18月”入院，先后接受卡培他滨单药、XELOX联合贝伐珠单抗、卡培他滨联合贝伐珠单抗、瑞戈非尼单药、安罗替尼联合替吉奥治疗方案治疗，目前已接受瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗15个月，病情稳定。

方勇教授、朱淼勇教授、房雪峰教授、罗聪教授随后进行了点评。金学英教授分享的两例患者OS较长，在治疗过程中也体现出多学科协作的诊疗理念。相较于肺癌等其他肿瘤，目前mCRC后线治疗可选择的药物较少，瑞戈非尼单药治疗和联合治疗在mCRC中表现优异，为临床实践提供了更多治疗选择。未来如何通过规范的排兵布阵和多学科协作，更好地提高mCRC的疗效、降低患者费用、改善生活质量，值得深入的研究。

夏爱丹教授分享了两例mCRC治疗的实战病例。第1例患者为60岁男性，诊断为左半结肠癌伴肺转移、不全肠梗阻。手术治疗后疾病进展，后经标准化疗、抗血管生成联合化疗等治疗后第三次疾病进展，因其接受呋喹替尼治疗后出现难以耐受的并发症，随后更改为瑞戈非尼单药治疗，2个疗程后PR，副作用可耐受。患者再次进展后，考虑其依从性等因素，更改方案为雷替曲塞联合伊立替康，目前疗效未评价，副作用可耐受。患者目前OS已达37个月。

第2例患者为52岁男性，诊断为直肠恶性肿瘤。腹部CT检查提示肝转移。患者先后接受化疗联合抗血管生成治疗、单用化疗、瑞戈非尼单药等多线治疗后肝脏转移PD；随后接受左半肝切除术、肝病损微波消融术，术后继续瑞戈非尼单药治疗；患者再次PD后，更改治疗方案为化疗联合抗血管生成治疗，2个周期后肿瘤标志物显著下降。患者目前OS已达24个月，其中瑞戈非尼单药治疗PFS达6个月。

朱淼勇教授、郁兰芳教授、黄健飞教授、沈燕萍教授随后进行了点评。夏爱丹教授分享的病例病情复杂，且均接受多线治疗，符合真实世界特点，具有非常宝贵的借鉴意义。瑞戈非尼具有泛靶点的治疗优势，可作用于VEGFR-2受体，对于实质性脏器转移疗效更佳。朱淼勇教授强调，目前靶向联合免疫治疗的探索更倾向于瑞戈非尼联合PD-1单抗。治疗时应结合患者具体的治疗靶点，优中选优。值得指出的是，目前，mCRC肝转移的转化治疗发展迅速，手术治疗、局部治疗与全身治疗结合，能够显著改善OS。 

廖琴教授介绍，持续抗血管治疗是mCRC非常必要的治疗手段，作为三线治疗的标准药物，全球超万例临床数据研究结果证实，瑞戈非尼在III期RCT与真实世界中所显示的生存获益一致。树兰（杭州）医院开展的单中心回顾性分析（n=34）结果显示，瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的中位PFS为3.5个月，中位OS为21个月，瑞戈非尼120 mg具有相对较好的风险/获益比，是适合多数患者的剂量；且对瑞戈非尼有效的患者，即使耐药后，后续再换用一种抗血管生成药可能仍能获益。进一步开展的瑞戈非尼序贯免疫治疗、联合化疗以及联合免疫治疗探索结果显示，无论患者何种基因型，无论联合哪种免疫药物，均能带来一定生存获益，且不良反应可控。

廖琴教授随后分享了3例晚期结直肠癌的真实病例，这些患者在三线及以上接受瑞戈非尼单药或联合免疫治疗，均收获了较好的疗效。

郁兰芳教授、姚庆华教授、倪道勇教授、胡静教授随后进行了点评。

REGONIVO研究提示瑞戈非尼联合免疫治疗用于mCRC已经初露锋芒；一项山东的多中心研究显示，瑞戈非尼单药治疗进展后，联合免疫治疗，DCR达78%，是mCRC后线治疗中非常难得的数据。作为mCRC三线标准治疗，瑞戈非尼单药及联合用药方案、时机选择需要结合患者具体情况。姚庆华教授强调，SBRT放疗能改变肿瘤的局部免疫微环境，为免疫治疗提供增敏作用，在瑞戈非尼联合免疫治疗进展后加用放疗可能会带来更好的疗效。

徐超教授介绍，中国科学院大学附属肿瘤医院开展的真实世界研究显示，瑞戈非尼联合免疫治疗mCRC 3个月的OR 为13%，1例肺转移患者达到PR，DCR 达53%，中位PFS达4.05个月。徐超教授随后分享了一例真实病例。患者男，71岁，经过标准二线治疗，诊断为MSS CRC，PGSGA评分3分。接受信迪利单抗联合呋喹替尼治疗，期间评估PD，两肺转移瘤增大；后续改为信迪利单抗联合瑞戈非尼治疗，疗效PR，目前已接受三线治疗12个月，患者病情稳定。

徐超教授强调，免疫联合小分子TKI治疗MSS型mCRC的疗效与患者的营养状态密切相关，后者能调控免疫微环境，如营养状况差的MSS型mCRC肿瘤存在局部淋巴B细胞大量浸润，从而抑制淋巴T细胞的免疫作用。

姚庆华教授、王建芳教授、陈卫军教授、高文仓教授随后进行了点评。姚庆华教授强调，在科研工作中，临床医生应当带着临床问题，重视多学科的交叉，深入机制的探讨，真正地将临床思维转换为基础研究。王建芳教授指出，徐超教授通过临床工作的细致观察和研究，发现了营养状态和免疫治疗疗效的相关性，并且在动物模型中进一步开展了验证工作，设计新颖，体现出从临床中发现问题，解决问题的科研能力。未来可以开展大样本研究，将营养状态、免疫微环境交叉机制讲清楚。

研究表明，对于占肠癌总体人群95%的MSS型患者，免疫治疗的疗效欠佳。李宏森教授指出，瑞戈非尼作为多靶点TKI，可以抑制CSF-1R，减少/重组肿瘤相关巨噬细胞，联合免疫治疗能够更有效地抑制肿瘤细胞原位生长和肠外肝转移。REGONIVO、REGOTORI、REGOMUNE等多项研究结果都证实了瑞戈非尼联合免疫治疗的疗效。

浙江大学医学院附属邵逸夫医院开展的真实世界单中心回顾性研究（n=20）结果显示，瑞戈非尼联合免疫治疗mCRC PFS达2.4个月，OS达7.2个月，ORR达15%，DCR达45%。分层分析提示，左半结肠癌、直肠癌患者OS较右半结肠癌者更高；RAS野生型患者的OS及PFS较突变型更高；肝转移者OS及PFS较无转移高；肺转移者PFS较无转移组更高；三线治疗OS、PFS较四线以上治疗更优。

姚庆华教授、王建芳教授、王小红教授、徐小平教授随后进行点评。专家认为，李宏森教授的科研工作提供了新颖的思路，带来了思维的“火花”。

姚庆华教授强调，李宏森教授介绍的内容验证了局部治疗在mCRC肝转移治疗中的重要性，也说明了多学科团结协作可以创造出更好的疗效。各中心应该加强标本库的建设，以便更好地在未来开展多中心研究，溅出科研的“水花”。王建芳教授介绍，绍兴市人民医院也开展了瑞戈非尼联合免疫治疗的回顾性研究，靶向联合免疫治疗的疗效不断得到验证。局部联合全身治疗有助于“山穷水尽”的患者寻获新的生存获益，值得积极探索。

本文由朱淼勇教授、徐超教授、王建芳教授审校