肺炎即“pneumonia”，广义上是指任何涉及肺泡及肺泡间隙的炎症过程，其中绝大多数肺炎由感染所引起，也是本文所要讨论的内容。非感染性病因导致的肺部炎症如脂质性肺炎（lipoid pneumonia）、特发性间质性肺炎（Idiopathic Interstitial Pneumonias）等不在讨论范围内。

什么是“肺炎”？

作者：周飞

临床医生对肺炎十分熟悉，但当我们认真思考如何精准定义肺炎并将其分类时，问题似乎变得复杂。肺炎不是一种单一性疾病，而是一组肺部特异性感染性疾病的集合，具有不完全一致的流行病学、病原学、病理过程、预后和病程特点。因此，有学者提出肺炎理想的定义应能够描述其解剖学异常，解释病理生理过程，揭示其病原谱，并进行临床定义。

我国2016年版社区获得性肺炎诊断和治疗指南中将肺炎定义为：感染性肺实质（含肺泡壁，即广义上的肺间质）炎症。虽然血行感染是造成肺炎的途径之一，但多数情况下感染是通过气道播散的，患者的气道和肺泡常同时受累，病变亦可延伸至肺间质。

随着对肺炎病理过程、病原学以及肺部微生物组学认识的加深，我们认识到肺部免疫状态不是简单地分为健康无炎症和感染时炎症反应两种状态，肺炎的发生发展也不是简单的微生物种类、毒力以及宿主防御系统三方面线性关系变化。

健康肺部实际上是一个富含微生物、具有多态性微生物群落的连续整体，微生物菌群时刻影响着肺部固有和适应性免疫细胞功能和状态，参与宿主免疫调节。因此，肺部的免疫状态是一个连续的、动态过程，是对微生物菌群落状态的紧密反应。微生物的迁移、宿主微环境和炎症反应、微生物菌群间相互作用在肺部构成了一个复杂的适应性生态系统。因此，最新的模型提出肺炎是一种突然出现的肺部微生物菌群丰度降低、菌量上升以及宿主炎症反应增加的生态系统失代偿现象。

肺炎的病理过程包括病原侵袭破坏、免疫炎症反应以及组织修复，不同病原所致肺炎的病理特点不甚相同。细菌的菌体结构、毒素和代谢产物等可直接破坏肺泡细胞，其自然病程为典型四阶段。

早期病理表现为组织水肿、红细胞渗出和中性粒细胞浸润，继之红细胞解体、纤维化脓性渗出物增加、巨噬细胞吞噬感染渗出物，肺部呈现灰色肝样变，最终的炎症消散期可能经历数周。

病毒可在感染过程中启动凋亡程序或导致细胞焦亡使肺泡上皮细胞崩解，同时释放大量炎症因子或促炎因子，大量免疫细胞渗出和活化，导致炎症反应失控，出现严重内皮细胞损伤（包括细胞骨架重塑、细胞间连接完整性丧失、细胞凋亡），凝血失调，并引起的微血管通透性改变，组织水肿，呼吸衰竭和休克。病理可以观察到弥漫性肺泡损伤、呼吸道基底膜脱落、肺泡内出血和水肿、透明膜形成、小静脉血栓以及纤维蛋白渗出等。

当疾病进展，大量促炎和趋化因子释放进入血，会进一步导致全身性细胞因子风暴。此时炎症反应不再局限于肺部，而是出现全身多器官损伤和脓毒症。以SOFA评分为标准，我国住院成人病毒性肺炎患者脓毒症比例达40%。COVID-19病例中观察到的脾脏萎缩、肺门淋巴结坏死、肾脏局灶性出血、肝脏肿大伴炎性细胞浸润等多器官病理改变使我们认识到病毒性脓毒症（viral sepsis）可以是病毒性肺炎的主要表现形式（图1）。

随着免疫细胞在此过程中广泛凋亡，淋巴细胞向抗炎表型或“耗竭型”转化，宿主进入免疫抑制期，多种继发感染随之而来。同时，严重感染导致肺内源性干细胞/始祖细胞和其他具有重塑作用的多功能细胞群修复能力下降并出现异常修复，肺泡呈现细支气管化或蜂窝状改变，导致肺换气功能持续降低状态。上述过程可同时存在，使肺炎的病理和生理表现更为复杂。

图1  病毒性肺炎全身病毒性脓毒症的发生发展过程

基于上述模型理论，理想情况下肺炎诊断的“金标准”是宿主突然出现炎症反应增加的病理证据，并证实病理变化与微生物菌群变化存在因果关系。在无肺部炎症的客观证据时，微生物菌群变化以及包括定量/半定量培养在内的任何病原学阳性证据均不具备建立肺炎诊断的意义，切记我们面向的是疾病而非检出的微生物。

临床获取病理标本十分困难，此时临医生可能会寻求肺泡灌洗液/痰液中的细胞学证据。但符合肺部感染的细胞学证据也仅能提示肺炎可能，我们应时刻注意导致相似肺部炎症反应的非感染性疾病，尤其当抗感染治疗无效时。因此，目前肺炎的诊断标准仍然延续了一种推测性的、排他性的临床诊断策略。

我们试图通过影像学变化推断患者存在肺部新发炎性病变，结合同时期内出现的临床症状（发热、痰量及痰液性质变化）或血液炎症指标变化等间接反应感染的指征，并且在排除非感染性疾病后建立诊断。虽然，临床医生对X线和胸部CT的解读存在差异，老年患者和免疫抑制患者的临床表现不典型，并且我们时常难以绝对除外其他疾病，但这种“古老”的诊断标准却是现阶段最具可操作性的肺炎判定方法（图2）。

图2  肺炎的发病机制及相应的临床症状、实验室检查和影像学异常

通常根据肺炎的发生地点，肺炎分类为社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）和医院获得性肺炎/呼吸机相关肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP/ Ventilator associated pneumonia，VAP）。区分二者的依据主要来自病原谱和病原耐药性差异。

我们还试图依靠各类炎症反应生物标志物（如CRP、降钙素原、细胞因子等）区分细菌、非典型病原体或病毒性肺炎，但效果并不十分理想。

这些分类的本质目的是在现阶段多数患者无法明确病原情况下，及时采取相对有效的经验性抗感染治疗，是在现有病原诊断方法无法达到满意的检测速度和病原诊断率时，指导临床实践的权宜手段。

这些肺炎亚型的简单分类方法已经不能满足未来精准治疗和研究需要。肺炎的异质性体现在病原类型、宿主免疫状态（包括基础疾病以及免疫系统功能状态）、病理阶段（如病原损伤阶段、促炎阶段、免疫抑制阶段和异常修复阶段）和疾病严重程度等多个方面，肺炎亚型的精准分类将成为未来选择抗疾病干预靶点和感染药物的重要步骤。

病原检测技术的进步使病毒在肺炎病原谱中的地位日益凸显，我国住院成人CAP患者中病毒检出率达39.1%。近年来SARS、新型甲型H1N1流感、人感染H7N9禽流感以及COVID-19等重大新发突发传染病均以病毒性肺炎为表现，进一步显示了病毒的重要地位。

肺炎病原谱和病原耐药性因流行周期、抗菌药物应用、人群年龄结构变化、人群基础疾病和免疫状态等呈动态变化。我国CAP患者肺炎支原体和肺炎链球菌对大环内酯类药物快速产生耐药，HAP/VAP患者耐碳青霉烯肠杆菌（CRE）/产ESBL肠杆菌比例不断升高以及各类免疫缺陷患者机会性感染的增加，提示我们动态掌握肺炎患者病原谱及耐药性变化的重要性。

需要注意的是，在肺炎的病原诊断方面我们始终面临着两个重要问题：如何提高病原诊断率以及如何判定检出微生物是此次肺炎的病原。分子检测技术的出现已成为传统检测方法的重要补充，其中以快速多重PCR检测方法和二代测序技术（next-generation sequencing，NGS）为研发重点。

分子检测方法的重要意义在于显著提高了检测速度、病原检出率、可获得耐药性提示，同时具备了发现未知病原的能力，并在实践中体现出了提高抗感染药物合理应用、缩短患者住院时间的临床价值。然而分子检测技术带来的困惑与其展现的优势同样多，包括测序深度的选择，阳性阈值判定标准，核酸回收率对结果的影响，多病原检测结果的解读，致病菌、定植菌和污染菌区分等诸多问题有待明确。

目前我们对肺炎各类病原的诊断“金标准”达成了一定共识，希望借此统一并简化病原的判定从而便于临床实践和研究开展。但我们始终无法回避定植和上呼吸道感染对检测结果的影响。对于特殊人群如免疫抑制患者现有标准中的分界值还是否完全适用亦存在疑问。实际上，不论何种检测方法，我们都需在了解其基本原理和病原相关知识基础上，结合患者临床特点综合判断。

精准地定义并诊断肺炎是具有挑战性的。目前的诊断标准，立足于临床实践可操作性，是一种谨慎推断并修正的动态诊断过程，最终确诊时常需要借助抗感染疗效和排他性证据佐证。这种策略的意义在于，面对肺炎这种常见且严重的感染性疾病时能够及时启动抗感染治疗，并尽可能避免抗感染药物的“滥用”。

我们对“什么是肺炎”的探究并不只具有学术意义。对其内涵认识的不断加深推动着我们对肺炎患者临床干预靶点选择的进步，使我们不再拘泥于“消灭”某一种病原，而是转向对微生物菌群、宿主免疫状态、免疫炎症反应以及异常修复等多个病理过程的干预。因此，我们期待未来影像、微生物学以及免疫学的重大进展能够为肺炎的诊断和精准分型带来新的见解。