作者：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科 王莹 陈亚红

2019年美国胸科学会（ATS）年会慢阻肺年度回顾专题纳入了11篇慢阻肺相关的研究，涉及药物治疗（6篇）、非药物治疗（1篇）、发病机制（2篇）和综述（2篇）。会议上关于慢阻肺的主要交流内容如下。

▲陈亚红教授在会场

一、治疗

1. IMPACT 研究：

该研究比较了每日一次吸入三联疗法与双联疗法治疗慢阻肺的疗效。论文发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med 2018，378：1671-1680）。

该研究纳入慢阻肺患者10355例， 分别给予三联疗法：糖皮质激素吸入/长效抗胆碱能药物/长效β受体激动剂（ICS/LAMA/LABA，氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗），或者双联疗法：ICS/LABA（氟替卡松/维兰特罗）或LAMA/LABA（乌美溴铵/维兰特罗），应用Ellipta单次吸入装置，每日给药一次，治疗52周。

结果显示，对于有症状和急性加重风险的慢阻肺患者，ICS/LAMA/LABA三联治疗组患者慢阻肺中重度加重发生率和慢阻肺重度加重导致的住院率均明显低于ICS/LABA或LAMA/LABA双联治疗组，患者的肺功能和生活质量改善，但含ICS治疗组患者肺炎发病率高于LAMA/LABA组，且三联治疗组患者肺炎发生风险显著高于LAMA/LABA组。

与FLAME研究不同的是，ICS/LABA治疗在降低慢阻肺加重发生率方面要优于LAMA/LABA治疗。

IMPACT研究的优点在于入选患者有10355例，样本量大，并且使用同一种给药装置比较同样的药物成分。

2. TRIBUTE研究：

该研究比较了吸入超细颗粒三联疗法与双支气管扩张剂治疗慢阻肺的疗效，文章发表于《柳叶刀》（Lancet 2018，391：1076-1084）杂志。

这是一项在17个国家187个城市进行的多中心研究。研究纳入有症状、中到重度气流受限、过去1年内至少有1次中重度加重且正在接受吸入药物维持治疗的慢阻肺患者1532例，随机分入每日2次吸入丙酸倍氯米松/富马酸福莫特罗/格隆溴铵（BDP/FF/G）组或每日1次吸入茚达特罗/格溴隆铵（IND/GLY），治疗52周。

结果显示，BDP/FF/G三联疗法在减少慢阻肺中重度急性加重方面的效果优于IND/GLY双支气管扩张剂方案，且不增加肺炎发生风险。对于外周血嗜酸性粒细胞百分比＞2%或者有慢性支气管炎症状的患者，含有ICS的三联疗法在减少急性加重方面要优于双支扩剂。

3. SUNSET研究：

该研究评估了慢阻肺患者由长期三联疗法降级至双支气管扩张剂茚达特罗/格隆溴铵治疗的效果。论文发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》[Am J Respir Crit Care Med 2018，198（3）：329-339]。

研究纳入非频发急性加重的中重度慢阻肺患者，从基线的三联治疗随机分组，分别给予LAMA/LABA（茚达特罗/格隆溴铵，110/50μg，1次/日）或继续给予三联治疗[ICS/LABA/LAMA，噻托溴铵（18μg，1次/日）联合沙美特罗/丙酸氟替卡松（50/500μg，2次/日）]，治疗26周。

结果显示，撤除ICS后患者1秒用力呼气容积（FEV1）平均下降26 ml，但中重度慢阻肺急性加重发生率及不良事件发生率在两组间无差异。

这项研究回答了对于过去1年急性加重次数不超过1次的患者，是否能够安全地撤除吸入激素。对于基线血嗜酸性粒细胞直接计数（EOS） ≥ 300/μl的患者，撤除ICS后肺功能损失较多，且会增加急性加重风险，这一结果与WISDOM研究事后分析结果一致。

4. TWICS 研究；

该研究评估了茶碱联合吸入激素对慢阻肺急性加重的影响。论文发表于《美国医学会杂志》（JAMA 2018，320：1548-1559）。

研究者在英国121家一级和二级医疗机构纳入1578例在过去1年内至少有2次使用抗生素和（或）口服激素治疗的急性加重，并正在使用吸入激素的慢阻肺患者，分别给予茶碱（200 mg/次，1-2次/日，参照理想体重和吸烟状况使茶碱血浆浓度维持在1-5 mg/L）或安慰剂，持续52周。

结果显示，低剂量茶碱辅助治疗并未减少吸入激素治疗的存在高急性发作风险慢阻肺患者1年内急性加重次数，通过进一步分析研究者发现，茶碱治疗可减少需要住院的重度急性加重次数。

本研究设计贴近临床实践，研究中没有进行过多干预，采用患者报告的急性加重，但不足之处是研究中有比预期更多的患者退出研究。

5. KRONOS研究：

这是一项评估布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗三联疗法与双联疗法治疗慢阻肺效果的Ⅲ期随机双盲研究。论文发表于《柳叶刀•呼吸医学》（Lancet Respir Med 2018，6：747-758）杂志。

研究纳入40-80岁、入选前即使接受过2种或以上的吸入治疗至少6周仍有症状的中重度慢阻肺患者，随机分组，采用共悬浮吸入技术分别给予布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗定量雾化（BGF MDI，320/18/9.6 μg），格隆溴铵/富马酸福莫特罗定量雾化（GFF MDI，18/9.6 μg），布地奈德/富马酸福莫特罗定量雾化（BFF MDI，320/9.6 μg），或开放标签布地奈德/富马酸福莫特罗干粉吸入（BUD/FORM DPI，400/12 μg）治疗，均为每日2次给药，共24周。

结果显示，与其他三组相比，布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗三联疗法可明显提高患者的FEV1，且各组间肺炎发生率无差异。

6. CHROMED研究：

该研究评估了远程监护在慢阻肺中的应用，文章发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med 2018，198：620-628）。

研究纳入慢阻肺全球创议（GOLD）分级Ⅱ-Ⅳ级、过去1年内有急性加重史，且至少合并一种非肺部疾病的慢阻肺患者，随机给予为期9个月的常规护理或远程监护。

结果显示，远程监护对至首次住院时间、健康指数量表（EQ-5D）有效指数评分、抗生素处方、住院率以及患者健康问卷评分等均无影响，但与较低的重复住院率相关。

因此，远程监护在慢阻肺管理中的应用价值需要进一步研究。

7. REACT / RE2SPOND 研究：

这是一项关于重度慢阻肺患者对罗氟司特治疗反应的决定性因素的研究。论文发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med 2018，198：1268-1278）。

研究者对2项相关研究进行合并分析，纳入有慢性支气管炎，1年内发生≥2次急性加重和（或）因急性加重而住院，并且入组前至少3个月内接受过持续ICS/LABA±LAMA治疗的重度、极重度慢阻肺患者，分组给予持续52周的罗氟司特（500 µg，1次/日）或安慰剂作为ICS/LABA±LAMA的补充。结果显示，罗氟司特可减少慢阻肺中重度急性发作，尤其是前一年因急性发作而住院、≥ 2次/年的急性发作和血EOS计数 ≥ 150/μl的患者更能从中获益。

二、机制研究

1. 痰微生物组学与慢阻肺住院后1年死亡率相关

2018年10月30日发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）的一项研究，对慢阻肺急性加重期住院患者进行痰标本收集，并于出院后随访1年，根据患者1年内死亡情况对痰标本进行微生物组分析。

结果显示，死亡患者的α多样性显著低于存活者，存活者痰中韦荣球菌的丰度高，而死亡患者痰中葡萄球菌丰度较高，或痰涂片呈阴性。

2. 无创影像生物标志物对重度慢阻肺小气道损害的诊断价值

2019年2月22日发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）的一项研究，采用显微CT分析COPD及正常肺组织的终末细支气管和肺气肿情况，通过参数反应图（PRM）分析区分功能性小气道病变（PRMfSAD）和肺气肿（PRMEmph）。

研究者将切除的肺组织充气、冷冻、系统取样，获得33份COPD肺组织样本和22份对照肺组织样本。显微CT分析结果显示，COPD肺组织内终末细支气管数目减少，残存的终末细支气管增加了管壁面积的百分比，减少循环，减少横断面管腔面积，导致气道阻塞加重。COPD肺组织气腔增加，肺泡表面积减小。

回归分析显示，PRMfSAD与终末细支气管循环减少、管腔面积减小和完全阻塞之间存在独立相关性；PRMEmph与气腔面积增加、肺泡表面积减小和每个终末细支气管附着的肺泡数量较少相关。

该研究结果表明，PRMfSAD可明确存在终末细支气管丢失、官腔狭窄和阻塞的肺组织面积，提示影像学生物标志物有助于阐明慢阻肺的发病机制，并提供一种无创的影像学方法识别COPD的小气道损害。

三、综述

1. 2018年慢阻肺最新进展，2019年4月8日发表于《美国呼吸与危重症医学杂志》（Am J Respir Crit Care Med）。

这篇综述主要从慢阻肺的发病机制、临床表现、治疗及未来前景四方面综述了2018年慢阻肺的最新研究进展。

2. 2019年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》（GOLD）：诊断、管理与预防慢阻肺的全球战略，2019年3月7日发表于《欧洲呼吸病学杂志》（Eur Respir J）。

这篇综述从慢阻肺的定义和概述、诊断及初步评估、关于预防和维持治疗的证据、稳定期的治疗、急性加重期的治疗及合并症这六个方面对慢阻肺的诊断、管理和预防进行了回顾。GOLD2019中文版笔者已经进行了解读。

以上内容回顾了2018年国际上慢阻肺研究的重要进展，同时指出了未来的研究问题和方向，对慢阻肺的治疗和管理有重要意义。今年正值美国国立卫生院心肺血液研究所呼吸疾病专业组成立50周年，会议回顾了这50年来慢阻肺、哮喘、肺损伤等疾病的研究发展历程。

回顾历史，展望未来，慢阻肺的研究还有很多值得探讨的内容。