任 红  林 力

关键词 靶向B细胞 肾脏疾病 治疗

早在2014年,在陈楠教授的带领下,瑞金医院肾脏科率先将利妥昔单抗(RTX)应用于肾脏疾病的治疗。最初,这种疗法用于治疗难治性肾病综合征(NS),如反复复发的微小病变(MCD)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS),血管炎和重症狼疮肾炎。随后,RTX的应用逐步扩展至膜性肾病(MN),初发MCD和FSGS,膜增生性肾小球肾炎等疾病。对于许多在治疗过程中陷入困境的肾脏病患者,RTX带来了新的希望。然而,如何合理选择靶向B细胞的治疗方案仍然是一个值得深入探讨的课题。

2017年,我们总结并发表了使用RTX治疗6例FSGS和9例MCD患者的经验。这些患者均表现为激素依赖性的难治性NS,予RTX 375 mg/m2,共4次,中位随访8(3～36)月,所有患者均实现缓解(完全或部分缓解)。与RTX治疗前一年相比,复发次数由4次减少为0.13次,平均蛋白尿较基线下降89.27%,肾功能保持稳定。更为重要的是,所有患者RTX治疗后停用了激素和免疫抑制剂, 同时降低76.52%的医疗费用。

这些年,我们如家人般陪伴这些反复复发的患者从青少年走入青年,他们对美好生活的憧憬在突如其来的复发中破灭。然而,RTX的治疗给他们带来新的希望,他们告别了复发,回归了正常生活轨道。有一位患者欣喜地给我们寄来他的“医学院入学通知书”,还有几位患者分享了他们结婚生子的喜讯。现在,他们中有人成为医者、党务工作者、科研工作者,在各自的工作岗位上发光发热,书写着属于他们的精彩人生。

2022年,我们进一步总结了70例接受RTX治疗的难治性MCD/FSGS患者的临床结果。中位随访27(12～60)月,其中67例(95.71%)患者实现了缓解,3例(4.29%)患者无缓解,平均年复发次数由治疗前1.3±1.2次/年降至0.2±0.3次/年。在缓解期接受RTX巩固治疗的患者复发率显著降低。基于这两项研究结果,RTX治疗被写入2021年版《成人局灶节段性肾小球硬化诊治专家共识》。

B细胞的耗损可通过几种机制实现,嵌合或人源化单克隆抗体靶向表面分子(CD19、CD20、CD22),抑制关键生存因子[BAFF或A增殖诱导配体(APRIL)],抑制B细胞受体信号通路(磷酸肌醇3激酶、酪氨酸激酶和脾脏酪氨酸激酶抑制剂)等。

RTX是靶向跨膜蛋白CD20的人鼠嵌合单克隆抗体,在与靶细胞结合时,RTX诱导脂筏中CD20分子的空间重组,激活补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性。CD20作为一个储存钙通道,只在B细胞表达,早B细胞前期到记忆B阶段均表达,在成浆细胞中部分表达,在浆细胞中不表达。RTX通过消耗直接前体(包括激活的B细胞和生发中心的B细胞)对短寿命抗体分泌细胞(成浆细胞)产生的影响。此外,B细胞还参与抗原呈递和细胞因子分泌,这些也是RTX发挥临床效应的机制之一。新一代人源化抗CD20单克隆抗体(如奥妥珠单抗、欧瑞单抗和奥法木单抗)已在临床应用,以增加补体依赖的细胞毒性和/或抗体依赖的细胞毒性,同时限制免疫原性。

大多数B细胞介导的肾脏疾病可选择RTX治疗,RTX已被批准用于系统性红斑狼疮、抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎的治疗。国内外指南均推荐RTX用于MN、微小病变、FSGS的治疗。RTX的最佳给药方案尚不确定,临床常用的初始方案是:(1)RTX 1g,14 d后再给予1 g;(2)按375 mg/m2,1次/周,持续4周;尚无对照试验比较各种RTX治疗方案的疗效。从多年的临床经验看来,RTX的耐受性较好,短期不良事件包括输液反应、低丙种球蛋白血症、机会性感染,罕见情况下还出现全身性过敏反应。

靶向B细胞治疗肾脏疾病面临着许多挑战。肾脏疾病的分类往往基于病理,临床表现异质性大,不同病因可引起同一病理表现,如何确定靶点存在很大的挑战。我们期待未来有高选择性清除自身反应性致病性细胞,同时还可降低感染和癌症风险的药物。此外,如何持久地清除致病细胞并修复受损组织也存在挑战。

目前对于靶向B细胞的长期安全性知之甚少,应用单抗治疗的随访时间相对较短。虽然生物制剂的设计和工艺很重要,但并不是所有的不良反应都能从对靶标和制剂性质的生物学了解中预测出来。许多使用这些新药的患者可能有较长的免疫抑制史,或可能同时使用其他药物,这些因素增加了长期不良事件的风险,从而影响了对新药安全性数据的评估。寻找可预测不良反应或长期毒性风险的新型生物标志物对患者的长期管理至关重要。

靶向B细胞治疗肾脏疾病的方案有限,评估各种靶向B细胞药物的随机对照(RCT)研究相对较少。未来我们需开展针对不同靶点的临床RCT和真实世界研究,为患者带来更多的受益。

来源：肾脏病与透析肾移植杂志订阅号