李进教授：“非比寻肠-真实世界诊疗大赛”通过团队竞赛，建立学术交流平台，挖掘和培养中青年骨干医生，突破传统的思维模式，丰富诊疗经验。在今年比赛过程中，来自全国的出色中青年专家积极响应号召，作为结直肠癌诊疗的新生力量，充分展现了他们的风采。此次大赛所展现的真实世界研究中有5项更是获得了2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的认可，收录于文集之中。今天云集的各位中青年专家过五关斩六将，即将通过同台竞技，向最后的胜利冲锋，期待各位选手完美地展现自己的风采。

毕锋教授：长江后浪推前浪，结直肠癌领域的年轻一代正在勇挑重担，慢慢走向台前。“非比寻肠-真实世界诊疗大赛”以创新的比赛模式为年轻学者提供了一个展现自己的舞台。期待大家本着为患者争取最终获益的目标，能够在比赛中获得良好成绩，超越自己。

李恩孝教授：在此次大赛中，我们看到了结直肠癌领域的未来力量，正在飞速地提高和进步，为未来学科的发展贡献着自己的一份力。

大部分mCRC为非炎症性，免疫治疗效果差，如何将pMMR/MSS mCRC转化为热肿瘤，是目前研究的热点。抗血管生成与免疫治疗共同作用于肿瘤微环境，能够发挥协同效应。2019年公布的REGONIVO研究一石激起千层浪，为抗血管生成联合免疫治疗提供切实依据。李际盛教授介绍了一例山东大学齐鲁医院收治的mCRC患者，四线应用免疫治疗联合瑞戈非尼，达到疾病稳定（SD）。这一“无心插柳”的病例加速了齐鲁医院回顾性研究的进展。研究共纳入23例难治性pMMR/MSS mCRC，经瑞戈非尼+PD-1抑制剂治疗，疾病控制率（DCR）为78.3%，中位无进展生存（mPFS）为3.1个月，证实该方案有潜在获益，安全性良好，值得继续探索。

在点评中，杨树军教授指出，结直肠癌患者多是MSS型，很难从免疫治疗单药中获益，联合治疗是新的治疗思路，值得探索。李秋教授表示，瑞戈非尼等TKI能够调节免疫微环境，与免疫治疗联合发挥协同作用，未来可以深入探索不同免疫检查点抑制剂在联合中的疗效和安全性。王崑教授则表示，REGONIVO研究结果公布后，获得了临床中的广泛关注，齐鲁医院的回顾性研究重复了REGONIVO研究的结果，对临床中提出的疑问进行了初步的探索。

真实世界研究作为随机对照研究的重要延续和补充，对提高临床患者的诊治水平具有重要意义。孙丽斌教授介绍了青岛大学附属医院开展的瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌回顾性分析。该研究收集87例经标准方案治疗失败的晚期结直肠癌病例资料，约55%患者起始剂量采用了较低的起始剂量，超过80%患者最终日剂量为80或120 mg。结果显示中位总生存期（mOS）为9.6个月，mPFS为4.8个月，DCR为48.3%，亚组分析显示，120 mg组具有更高的mOS和mPFS。

刘联教授在点评时表示， 上述回顾性研究获得了较RCT更出色的生存获益，同时更加真实地反映了临床中晚期结肠癌患者的治疗情况，值得临床借鉴与参考。朱旭教授指出，该项研究对不同给药剂量和治疗方案进行了深入探索，提示120mg给药剂量患者获益最佳，同时也证实了瑞戈非尼联合PD-1抑制剂的出色疗效。郁兰芳教授同样对该研究患者的显著生存获益印象深刻，指出未来可更加深入探索联合治疗更为严谨的给药方案。

随着靶向治疗和免疫治疗的不断进步，mCRC三线治疗的研究正在积极开展。以瑞戈非尼为代表的TKI在mCRC三线治疗中证实能够为患者带来生存获益。与此同时，TKI与免疫治疗的联合也显露新希望，TKI能够调控肿瘤微环境，上调肿瘤细胞PD-L1表达，增加CD8+T细胞的增殖和活化，为联合治疗提供理论依据。

张航瑜教授介绍了浙江大学医学院附属第一医院开展的回顾性研究，研究纳入23例MSS mCRC患者，其中左半结肠癌患者20例，13例患者存在KRAS突变，15例患者存在肺转移。这些患者接受瑞戈非尼联合免疫治疗ORR 为26%、DCR 为60%，1例患者达到完全缓解（CR），mPFS为4.8个月。

吕静教授表示，浙江大学医学院附属第一医院开展的回顾性研究令我们看到了瑞戈非尼在三线及以上治疗mCRC中的疗效，未来值得扩大样本量进一步的探索。王风华教授指出，抗血管生成联合免疫治疗是目前大家关注的热点，该项研究初步解答了关于这一治疗方案的临床疑问，期待未来能够对安全性方面的问题进行深入研究。牛作兴教授表示，该项研究结果提示，免疫治疗联合TKI在肺转移mCRC患者中有更好的生存获益，提示我们未来在临床中应继续探索联合治疗的最佳获益人群。

廖琴教授介绍了树兰（杭州）医院开展的瑞戈非尼治疗mCRC的回顾性分析。研究入组了34例患者，三线及以上患者18例，70.6%的患者存在肝转移。研究结果显示，ORR 为22.6%，DCR 为74.2%，瑞戈非尼治疗的mPFS为3.5个月，mOS为21个月。亚组分析提示，瑞戈非尼120 mg具有相对较好的风险/获益比，是适合多数患者的最终剂量。同时，研究中8例联合PD-1抑制剂的患者均具有一定生存获益。此外，廖琴医生还介绍了3例应用瑞戈非尼三线治疗的mCRC病例，3位患者经过瑞戈非尼单药或联合免疫治疗，均取得了较为满意的疗效。

隋红教授点评指出，真实世界研究正是要在不断积累的病例中去挖掘药物更加精准的适应证。殷飞教授表示，树兰医院介绍的病例充分展现了瑞戈非尼联合免疫治疗可能会为患者带来更好的生存获益。黄振教授作为外科医生表示，抗血管治疗联合免疫治疗在机制上具有优势，提示临床中可以探索更加广阔的应用前景。

肝动脉灌注化疗（HAIC）作为不可切除结直肠癌肝转移的二/三线疗法已经取得了良好的临床疗效，但HAIC 术后会短暂导致 EGFR 等血管生成因子分泌水平增高，而抗血管生成药物用于肝血管内治疗后可以很好地抑制这一现象，从而建立起良好的互补模式。曹广教授介绍了北京大学肿瘤医院开展的HAIREGO回顾性研究，探讨了既往标准系统化疗失败的mCRC肝转移患者使用HAIC联合瑞戈非尼治疗的获益和耐受性。研究入组了47例患者，72.4%患者是三线及以上治疗。结果显示，患者接受这一联合方案治疗的mOS为22.2个月，mPFS为10.8个月，证实了瑞戈非尼联合HAIC治疗晚期结直肠癌肝转移患者的疗效和耐受性。

毕新宇教授表示，曹广教授通过典型病例展示了HAIC联合瑞戈非尼获得了良好的生存获益，研究结果显示，肝内病灶的ORR高达51.3%，为后续外科治疗创造了可能。刘自民教授则表示，对于肠癌肝转移患者在临床中经常束手无策， HAIREGO研究提示，HAIC与瑞戈非尼的组合能为这部分患者带来生存获益。杨正强教授作为介入科医生表示，介入治疗在结直肠癌肝转移MDT诊疗中发挥着越来越重要的作用，并指出未来可以探索更早地应用介入治疗从而提高疗效。

目前，瑞戈非尼的真实世界研究病例数已突破万例，可以助力解决实际临床问题。赵燕教授介绍了河南省肿瘤医院开展的一项真实世界研究。研究入组209例患者既往至少接受过≥2线标准方案治疗失败的mCRC患者，结果显示，mOS为12.0个月。在研究所纳入的患者中，瑞戈非尼同期联合PD-1抑制剂患者共49例，较未联合患者生存期更长（13.5个月对9.7个月，P=0.024）。研究还显示，瑞戈非尼单药治疗进展后跨线联合用药患者仍有获益的趋势。

对于上述研究，赵宏教授指出，瑞戈非尼尽管在mCRC三线治疗中的疗效获得认可，但剂量、联合治疗方案等仍有待深入探索，河南省肿瘤医院通过大样本的回顾性研究，为临床应用提供了有价值的参考。赵鹏教授表示，河南省肿瘤医院开展的研究获得了12.0个月的mOS，提示瑞戈非尼在真实世界中的确具有出色疗效。朱梁军教授表示，河南省肿瘤医院开展了基因检测等一系列分析，以挖掘更能从中获益的患者，旨在为临床提供更好的指导。

姜志超教授介绍了中国医学科学院肿瘤医院进行的真实世界研究。该研究入组114例患者既往接受治疗失败的mCRC患者，经瑞戈非尼治疗的mOS为11个月，生存获益良好的原因可能源自该研究具有较高的DCR。不同剂量亚组分析显示，120 mg组的mOS在数值上更长，达到16.7个月，提示120mg可能是适合多数中国患者的剂量。研究亚组分析还提示，患者是否接受过贝伐珠单抗与生存获益无显著相关性，瑞戈非尼联合治疗较瑞戈非尼单药有OS延长的趋势。此外，瑞戈非尼治疗晚期结直肠癌的治疗模式及生存结局相关的多中心真实世界研究也正在开展之中，当前已入组372例患者，初步分析结果提示，瑞戈非尼具有良好的生存获益，mOS为10.2个月，DCR为55.3%。

王伟教授表示，中国医学科学院肿瘤医院开展的回顾性研究作为探索瑞戈非尼用于后线治疗的研究，具有指导意义，期待未来能够针对剂量和联合方案进行独立临床研究，从而更好地指导临床。肖家雯教授指出，该项研究显示瑞戈非尼联合治疗较单药治疗具有OS延长的趋势，期待未来继续探索最佳的联合治疗方案。周健国教授表示，该项研究令大家看到了靶向治疗在晚期结直肠癌挽救性治疗方面取得的可喜进展，期待未来大家共同努力，开展多中心临床研究，提供更高级别的循证医学证据。

俞晨教授介绍，在瑞戈非尼的临床应用中，优化剂量、合理处置不良反应是未来研究的重点。基于此，江苏省肿瘤医院开展真实世界研究，探索mCRC中瑞戈非尼的量效关系及优势人群。研究入组了116例mCRC患者，在可进行疗效评价的87例患者中，DCR高达63.2%，mPFS长达4.23个月，mOS为8.93个月。纵览国外瑞戈非尼真实世界研究，mOS在5.6~9.3个月，江苏省肿瘤医院的生存数据由于国外的原因可能是良好的DCR转化为生存获益，也与入组更多三线治疗患者有关。此外，这项研究的亚组分析显示，120mg剂量组拥有更优的生存获益（mOS 16.7个月）。

王维虎教授作为放疗医生表示，局部治疗对部分局部晚期结直肠癌患者具有良好疗效，未来期待临床研究能够探索局部治疗联合综合治疗的疗效和安全性。严冬教授表示，不同地区的诊疗情况可能存在差异，开展多中心真实世界研究能够更好地说明治疗方案的真实疗效。

康德英教授从循证医学角度对参赛选手所报告的内容进行了点评。他指出PD-1抑制剂在临床中不可盲目更换，这一类药物作为生物制剂，拥有复杂的分子结构，难以实现药物理化性质一致、生物等效性和疗效等效性。如果临床中存在特殊情况需要更换药物，临床医生必须熟知药物特性和循证医学证据，确保患者知情同意，并在换药后密切对患者进行临床监测。此外，康教授还对真实世界研究的开展给出了建议，指出真实世界研究能够发现新的线索，提出新的假设，但最终需要回归RCT进行严格的验证。在开展真实世界研究时，需要注意研究的起始时间，避免部分存在时间依赖性的评价指标产生偏倚，以及要对研究的数据进行评价，确保研究结果的可信度。