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陈孝平院士:以病人获益为根本的晚期肝癌临床研究发展之旅

2022-12-13作者:李稳资讯

“中国肝癌防治联盟”主要的工作是聚焦肝癌早期筛查模式探索,以多个大的中心为起点开展肝癌早期筛查工作。在全国的各个区域选定了知名的肝癌中心,通过规范化筛查的示范和辐射效应,推动肝癌早期筛查的标准建立和流程的统一。由大型的研究和临床中心制定筛查规范,从院外到院内,从大的中心到中小型医院。

中国肝癌防治联盟推动《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》更新,促进MDT学术交流。现在肝癌的诊断和筛查都需要借助MDT的开展,进一步完善MDT能够提高肝癌的诊断率和生存率,降低肝癌的死亡率。《原发性肝癌诊疗规范(2019版)》经过多次进行的多学科的交流和讨论,多学科联合发布。《规范》的发布过程中,感谢中国肝癌防治联盟的核心单位和各位专家做了大量的工作。《规范》更新的指导原则包括从需求出发、粗细结合、洋为中用、中国特色、突出重点,体现权威性、先进性、实用性和可行性。

肝癌规范化诊疗的推广过程中,西区肝癌防治联盟的13家联盟理事单位,发挥了中心的辐射作用和带动作用。对于原发性肝癌的宣讲和推进,一方面让省内从事肝癌的临床工作者能够执行规范,另一方面也让社会和肝癌患者能够了解规范,了解如何选择更加有效的治疗方案。所以通过搭建线上和线下的学术交流平台,来推进诊疗规范。

中国肝癌防治联盟-肝癌规范化诊疗基地由国家卫生健康委医院管理研究所作为项目主办方,中国肝癌防治联盟作为项目顾问,共计40家联盟理事单位共同参与。其中中国肝癌防治联盟西区工作组由13家西部地区理事单位牵头组成。陆军军医大学西南医院、重庆医科大学附属第一医院作为重庆地区的理事单位,2020发展了16家合作单位成立重庆省级联盟。目前西区工作组及省级联盟2020工作重点是完善中国肝癌防治联盟省级联盟架构,推动《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》逐级落地应用,搭建合作单位院内多学科合作平台。除了中国肝癌防治联盟省级联盟启动会暨MDT学术交流会议外,西区还会陆续开展《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》省级巡讲和包括远程会诊、手术观摩、联合查房、科研共创的引进来走下去活动,帮助临床工作者执行规范,帮助患者了解规范。

从TKI到免疫联合靶向的探索




晚期肝癌研究稳步前行


我国是肝癌大国,每年HCC的新发病例数与死亡病例数均占全球数据的一半以上,而HCC亦是我国癌症相关死亡排名仅次于肺癌的第二大恶性肿瘤。不同于国外HCC,其以酒精性肝炎、药物性肝炎为主要病因。我国病人携带乙型肝炎病毒的比例更高,而对HCC分子生物学行为、临床表现与分期等异质性的认知,促使HCC的临床研究由“混合入组”发展为“东西方人群分别入组”,进一步提高了肝癌临床研究的合理性。


正是对东西方人群分别开展的SHARP和Oriental两大III期临床研究均显示,多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)索拉非尼可显著延长不可手术的晚期HCC病人的OS。因此,索拉非尼分别在2007年和2009年获得FDA和原中国国家食品药品监督管理局批准用于晚期肝癌的治疗。作为首个改善HCC病人OS的全身治疗药物,索拉非尼开启了HCC靶向治疗新篇章,亦开创了HCC系统治疗的新纪元,推动其进入了全程管理新时代。


10余年来,循证医学证据和真实世界实践探索均证实了索拉非尼在晚期HCC治疗方案中的地位。RESORCE研究为瑞戈非尼成为国内外多个指南推荐的标准二线治疗方案夯实了基础,索拉非尼序贯瑞戈非尼26个月的中位OS使这一治疗方案得到了诸多权威指南的一致推荐。近年来,免疫治疗在各瘤肿领域不断探索,亦开展了诸如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等免疫检查点抑制剂在肝癌的临床研究,但是,免疫单药治疗在晚期肝癌中未显示出明显优势。基于免疫联合靶向治疗潜在的改善免疫抑制微环境,协同抗肿瘤活性等作用机制,国内外逐步开展了这一联合治疗模式在晚期HCC领域的探索。


今年5月,基于III期临床试验IMbrave150的结果,FDA批准了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受系统治疗的不可切除肝细胞癌病人,为晚期HCC病人的治疗提供了更多选择。


审时度势,全程布局




展望未来研究发展方向


随着国家全方位肿瘤防治方案的实施,早诊早治理念逐步深入人心,我国肝癌的诊疗水平得到了长足发展,晚期肝癌领域亦有了更多治疗选择。未来,如何全程管理、排兵布阵,实现病人的精准个体化治疗是我们继续探索的方向。


首先,临床试验方面,更加强调OS作为肿瘤药物临床疗效评价的金标准。正如此次FDA拒绝帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于不可切除HCC病人一线治疗的加速批准申请,研究者在方案的设计时需谨慎选择,合理布局,疗效好,副作用小为基本原则。


第二,免疫联合靶向治疗是未来肝癌领域的发展方向,如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗,帕博利珠单抗联合瑞戈非尼,帕博利珠单抗联合仑伐替尼等其他研究的前行探索。我们在关注抗肿瘤疗效的同时,需要密切关注不良反应的发生,特别是引发严重后果的不良反应。晚期肝癌病人全身状态较差,上消化道出血、肝硬化、肝功能受损等风险较高,因此,结合病人的一般状态选择合理的治疗方案至关重要。


第三,探寻有效的生物标志物,为个体化治疗提供重要依据。已有研究显示,PD-L1阳性表达的病人免疫治疗的疗效较好,当前,靶向治疗、免疫治疗、两者联合治疗的不断发展为病人提供了更多的全身治疗机会,临床实践中对于病人的治疗选择不应仅关注近期疗效,或只考虑一线治疗效果,肝癌治疗应迈入全程管理新时代,如何基于生物标志物制定个体化的一线、二线治疗方案,延长病人的生存期成为了亟需解决的关键问题。


综上所述,作为领域内工作者,我们需秉承提高病人生存率这一基本原则,一方面不断研发新的治疗方案,探索新的研究模式,另一方面也要全程布局,综合管理,进一步改写我国肝癌诊疗现状,为病人争取更美好的明天。(本文由陈孝平院士审校)


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