【摘要】 近年来，肝内胆管癌（ICC）发病率呈上升趋势，由于起病隐匿，多数病人诊断时已经处于晚期，因此预后较差。手术切除是治疗ICC的首选方案，但仅有 30%～40% 的ICC病人有机会接受手术治疗，切除后的5年存活率仅 22%～44%。根据病人的病情特点及个体化差异，选择不同的介入治疗策略或者联合治疗方法，可以优化肿瘤治疗效果，为不可切除的肝内胆管癌带来更好的生存质量和生存时间。 

【关键词】 肝内胆管癌；肝动脉灌注化疗；经导管动脉化 疗栓塞；肝动脉放疗栓塞；微波消融

中图分类号：R6 文献标志码：A 

Interventional therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma ZHANG Qi，TENG Gao- jun. Department of Intervention and Vascular Surgery, Zhongda Hospital, Southeast University，Nanjing 210009，China Corresponding author：TENG Gao- jun，E- mail：gjteng@vip. sina.com Abstract The incidence of ICC has been increasing in recent years. Most cases are diagnosed at advanced stage with poor prognosis. Surgical resection is the only curative treatment for ICC. However，only 30% to 40% of patients with ICC have the chance to receive surgical treatment，and the 5- year survival rate after resection is only 22% to 44% . According to the patient's characteristics and individual parameters，the different interventional treatment or combined therapy should be adopted to increase the tumor control rate and reduce side effects，which will benefit the ICC patients with better life quality and longer overall survival rate. Keywords intrahepatic cholangiocarcinoma；hepatic artery infusion chemotherapy； transcatheter arterial chemoembolization；transcatheter arterial radioembolization； microwave ablation

欧洲肝脏研究学会（EASL）参照美国癌症联合委员会 （AJCC）的TNM 标准把Ⅲ和Ⅳ期肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）归类为不可切除，但国内的相关专家共识则较为积极，Ⅲ期和ⅣA期均推荐手术切除^［1-2］。手术切除是ICC的唯一根治性方法，由于起病隐匿，多数病人诊断时处于中晚期，仅30%～40%的病人有机会接受手术， 术后5年存活率 20%～40%，中位生存期22个月；60%～ 70%的ICC病人不适合手术切除，5年存活率仅5%～10%， 中位生存期10~15个月^［1，3］。对于不可切除的ICC，吉西他滨联合顺铂等化疗方案部分病人耐受性差，治疗效果也不尽人意；随着介入技术的不断创新与发展，介入综合治疗给ICC 病人带来了福音，本文重点阐述不可切除ICC 的介入治疗现状和进展。

1 血管途径的介入治疗

对于无法手术切除的ICC病人，血管途径介入的局部治疗措施可以起到转化、降期、控制肿瘤进展的作用。血管介入治疗方式包括门静脉栓塞（portal vein embolization， PVE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemothera⁃ py，HAIC）、经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial che⁃ moembolization，TACE）、肝动脉放疗栓塞（transcatheter arte⁃ rial radioembolization，TARE），具体选择哪种治疗方式需要结合病人的肿瘤大小、数目、分布范围以及血管侵犯等临床特征决定。 

1.1 PVE 

根治性切除是治愈ICC的有效方法，手术切除需要保留足够功能性残余肝脏体积（functional residual liver volume，FLR），再行R0切除。R0切除是影响ICC预后的重要因素，切缘阴性的预后明显好于切缘阳性病人^［4］。 由于ICC具有高度侵袭性，通常需要规则的半肝切除或扩大的半肝切除才能达到 R0 切除的要求。肝功能正常者 FLR＞20%，肝功能异常 FLR＞30%，而肝硬化者需要 40% 以上的 FLR。ICC 通常伴有肝硬化等肝脏病基础，对于 FLR 不足的病人行 PVE，固体栓塞材料如颗粒、弹簧圈和（或）液体栓塞剂如NBCA 胶和Onyx 胶经导管超选择至门静脉右支或左支进行栓塞，4周后健侧肝脏明显增生，从而保证足够的FLR，达到转化作用，提高手术R0切除率和病人的整体生存情况^［5］。一项研究纳入了 240 例病人，其中 193例接受了PVE联合切除（132例胆管癌，61例胆囊癌）， 189例病人（4例联合动脉栓塞排除）非栓塞侧肝脏体积从术前的（361±119）cm3 增加到术后的（460±120）cm3，栓塞侧肝脏体积从术前的（688±167）cm3 缩小至（581±149）cm3；非栓塞侧肝脏体积比例从术前的33%±8%增加至43%±8%， 非栓塞侧肝脏代偿性增生比例达133%±24%。PVE联合扩大肝切除的胆管癌病人3年和5年存活率分别为41.7%和 26.8%［6］。PVE解决了不可切除ICC病人FLR不足问题，保证了R0手术进行，起到了转化的作用，也提高了该类病人的存活率。

1.2 HAIC 

HAIC常须重复治疗，可通过外科方式在手术时安置一个肝动脉灌注港或采用介入方法经皮穿刺置入动脉输液港、超选择至肝动脉插管，化疗药物可直接作用于肿瘤，起到局部控制肿瘤进展的目的。2015年Boehm比较了经肝动脉途径治疗不可切除ICC的疗效，共纳入了20 篇文章，其中 HAIC 4 篇，TACE 9 篇，DEB- TACE 2 篇， TARE5篇。结果显示HAIC的中位生存期为22.8个月，钇 90（90Y）为13.9个月，DEB-TACE为12.3个月，TACE为12.4 个月 。 完全缓解（complete response，CR）+ 部分缓解 （partial response，PR）比例最高者为HAIC（56.9%），90Y 为 27.4%，TACE 为17.3%^［7］。一项研究显示，34例原发性肝癌 （26 例 ICC，8 例 HCC）接受了 HAIC 治疗，灌注药物为氟尿苷和地塞米松，部分缓解率为 47.1%，至疾病进展时间为 7.4 个月，中位随访时间和平均生存期分别为35个月和29.5个月，2年存活率为67%^［8］。纪念斯隆-凯特琳癌症中心一项关于HAIC 的研究报道，104 例无手术指征的ICC 病 人，78例行肝动脉灌注氟尿苷联合全身化疗，26例接受系统化疗，结果显示HAIC 联合系统化疗组和系统化疗组的生存期分别为 30.8 个月和18.4 个月，差异具有统计学意义，HAIC组有8例成功降期并接受R0切除，中位生存延长至36.9个月^［9］。2018 年 Higaki 等^［10］ 研究中接受动脉灌注顺铂联合口服S1化疗组中位生存期10.1个月，对照组仅4 个月，总体缓解率为33.3%。2019年Cercek等^［11］ 报告了一项关于动脉灌注5-FU联合吉西他滨和奥沙利铂治疗不可切除的ICC 的Ⅱ期单臂临床研究，共计42例病人，平均随访时间为30.5个月，6个月后随访时有22例病人PR，32例病人病情稳定（SD），中位无进展生存期（PFS）11.8个月，中位生存期为25个月。动脉灌注联合系统化疗在不可切除 的ICC病人中显示了良好的作用，仍需要更大样本的随机 对照研究去进一步证实并加以推广，以便造福更多的病人。

1.3 TARE

90Y是一种放射性同位素，释放β射线，半衰期为64.1 h，平均能量是0.94 Mev，有效作用范围1.1 cm，可在局部杀死肿瘤细胞。对ICC采用90Y微球放疗栓塞的经验日益增多，但前瞻性随机对照数据仍然缺乏。一项汇总分析纳入了12项研究共计298例病人，结果显示中位生存期为15.5个月，有效率为28%。重要的是，在选出的三项研究中10%（7/73）的病人成功降期，转变为可切除病灶^［12］。 Gangi等^［13］ 回顾性分析了85例接受TARE治疗的ICC病人， 中位生存期分别为21.4个月和12.0个月（自诊断时和接受 TRAE 治疗后），3 个月随访时PR比例为6.2%，SD 比例为64.2%，29.6%病人出现了病情进展（progressive disease， PD）。进一步分析显示，分化程度高的预后要好于分化程度差的，单发病灶预后要好于多发病灶，从确诊ICC到接受 TARE 治疗的时间与预后成负相关。Zhen 等^［14］ 纳入了 12 项关于 90Y 治疗不可切除的 ICC 研究，总体中位生存期为14.3个月，PR、SD 和 PD 的比例分别为 11.5%、61.5%和 22.7%。Rayar 等^［15］ 2016 年报告了1例不可切除的巨块型 ICC病人，经过化疗联合TRAE治疗成功降期并接受外科手术治疗。Edeline 等^［16］ 2019 年 JAMA 发表了一项关于顺铂联合吉西他滨和TRAE治疗不可切除ICC的2期临床研究， 共计41例病人纳入该项研究，3个月的客观反应率在40% 左右，疾病控制率高达98%，中位生存期22个月，约20%病人达到降期效果接受外科手术治疗，3期临床研究正在同步进行。上述结果表明，TARE、TARE 联合系统化疗可作为不可切除的ICC病人的一种方案推荐，起到降期和延长生存期的作用。 

1.4 TACE和DEB-TACE 

TACE 或DEB-TACE 具有较高的疾病控制率，微创且病人耐受性好，可以延长一部分不可切除的ICC病人的生存期。Vogl等^［17］ 报道了115例不可切除的ICC病人接受以吉西他滨、顺铂等为基础的不同组合方案的TACE，从首次治疗起的中位生存时间达13个月， 术后 1、3、5 年存活率分别为 52％、29％、10％。Aliberti 等^［18］ 的研究对127例不可切除的CCA病人采用荷载多柔比星的 DEB-TACE，3 个月后评估结果显示 PR19 例，占比为15%，SD101 例，占 80%，PD7 例，占5%。Ray 等^［19］ 的一篇 Meta 分析纳入了16 项研究，中位生存期 15.7 个月，依据 RECIST标准进行评估，CR和PR的比例达23%。Park等^［20］ 研究纳入155例ICC病人，TACE治疗后总生存期明显好于最佳支持治疗组，OS分别为12.2个月和3.3个月，差异有统计学意义，疾病控制率为89%，其中PR 15例（23％），SD 44 例（66％），PD 7例（11％）。

2 非血管途径的局部介入治疗 

非血管介入微创治疗的方法主要包括局部消融如射频消融（radio frequency ablation，RFA）、微波消融（micro⁃ wave ablation，MWA）和125I粒子植入等。

2.1 局部消融：MWA和RFA 

与手术相比，局部消融具有创伤小、并发症发生率低、可重复性好等优势，适用于部分无法行手术切除的ICC 病人、术后复发以及ICC 可手术切除但因高龄、一般状况差、难以耐受手术或不愿手术者。 Yu等^［21］ 报告了15例不能手术切除的ICC病人资料，共计24 个病灶在超声引导下行MWA，消融成功率、技术有效率和局部肿瘤进展率分别为 91.7%、87.5%和 25.0%，6 个月、12 个月和 24 个月的存活率分别为78.8%，60.0%和 60.0%。 Zhang 等^［22］ 的研究纳入了 107 例接受 MWA 治疗的 ICC病人，包含171个病灶，最大直径＜5 cm。技术相关并发症的发生率2.8%，中位PFS为8.9个月，中位生存期28个月，1、3、5年存活率分别为93.5%，39.6%和7.9%。Takahashi等^［23］回顾性分析了 2006—2015 年 20 例ICC病人资料，包含 50 个病灶，12 个病灶是原发性病灶，27 个病灶是原发性 ICC 术后转移灶，其余11个病灶是局部复发病灶；44个病灶接受RFA，6个病灶接受了MWA，中位生存期23.6个月，1、3、 5年存活率分别为95%、40%和32%。Han等^［24］的Meta分析纳入了7项RFA研究，包含84例ICC病人，总体1、3、5年存活率分别为82%、47%和24%。 RFA术后局部复发率在21%～24%，肿瘤的直径大小是影响局部复发的重要因素，直径＞1.5 cm的病灶术后复发率要高于直径＜1.5 cm的病灶。Kim等^［25］ 报道一组ICC 术后复发病人的治疗情况，共收集20例病人（29 个病灶）， 肿瘤直径的中位数为1.5（0.7~ 4.4）cm，RFA治疗后平均肿瘤PFS 为39.8个月，分层分析表明肿瘤直径＜1.5 cm病人的PFS显著高于直径≥ 1.5 cm 者。Chiou等^［26］ 报告了 10 例ICC病人，其中直径为4.6 cm和6.8 cm的2例病人术后有残余病灶，其余均完全消融。Carrafiello等^［27］ 证实了2例肿瘤 直径＞5 cm的病人出现了不完全消融。Haidu等^［28］ 采用了立体定向消融技术，成功率和有效消融率100%，其中包括直径＞10cm的病灶。ICC多无完整的包膜，沿着胆管浸润，导致治愈率低、复发率高。制定合适的消融方案，保证肿瘤病灶边缘0.5~1.0 cm的消融范围是降低术后复发和提高完全消融率的关键。对于复发性ICC病灶MWA和手术再切除的疗效相近， Xu等^［29］报道了121例（136 个病灶）复发性ICC，56例行MWA，65例行再切除；MWA组和再切除组3年无进展存活率和5年总体存活率分别为（33.1% vs. 23.7%）和（30.6% vs. 21.8％），差异无统计学意义。对于不能手术切除的直 径3~7 cm的单发或多发肿瘤，还可联合TACE等其他介入方法或行系统治疗。Yang 等^［30］发表了一项 MWA 联合 TACE治疗晚期或复发性ICC研究，26例病人共计39个病灶，21例病人为单发病灶，5例为多发病灶，病灶平均直径为（3.6±1.1）cm。结果显示完全消融的病灶36个，比例高达 92.3%。中位PFS和OS分别为6.2个月和19.5个月。该研究团队进一步扩大样本量，53例病人共进行83次微波消融同步 TACE，有效率为 80.7%，中位PFS和OS分别为7.2个月和20.9个月。1、2、3年累积存活率分别为72.6%、39.1%和24.3%。

2.2 碘粒子植入 

ICC瘤体大多数为乏血供病灶，血管途径介入术后疗效欠佳、肿瘤邻近大血管、胆囊、肠管、病灶分布在肝脏表面不适合MWA、RFA局部消融治疗的ICC病人可考虑行125I粒子植入。125I放射性粒子植入治疗作为放疗的一种，其可持续性发射γ 射线，半衰期为59.6 d，杀伤距离为1.7 cm，因而可持续杀伤周边肿瘤细胞，对邻近正常组织损伤小，且病人耐受性好、可重复性强，已成为治疗多种晚期恶性肿瘤的重要手段。杨之光等^［31］ 回顾性分析了 2008年1月至2009年6月在介入病房经穿刺活组织检查或外科手术病理学诊断证实的12例ICC病人资料，在CT引导下采用 125I 粒子植入肿瘤实质内及其边缘，术前遵循 Halarism的125I经验公式（mCi=Dax5），计算术中所需协粒子的总活度及所需粒子的数量。在治疗后l、3、6个月进行增强CT检查，6个月后每半年复查1次。12例病人中无CR病例，PR 9 例，无变化（NC）2 例，PDl例。随访时间最长18个月，最短8个月，平均生存期12个月；总有效率为75% ［（CR+PR）/（CR+PR+NC+PD）］。陈涛等^［32］ 的研究纳入了 11例ICC病人，技术上均获成功，其中CR 1例，PR6例，SD2例，PD2例。随访8~26个月，无手术相关死亡，中位生存期为10个月。术前行增强CT评估病灶位置，勾画靶区并在放射治疗计划系统（TPS计划系统）内计算病灶需要的粒子及布针情况，在CT引导下经皮穿刺可直观地观察粒子植入针的位置，保证粒子的正确植入和分布，具有安全、微 创、高效、可重复治疗等优点，被认为是一种有效的ICC局部治疗方法。 多学科诊治、多模式联合是当前肿瘤治疗的标准策略，对于不可切除的ICC，依据病人的体力状态评分、肝功能情况、病灶的大小及位置等临床参数，可选择PVE、HAIC 等血管途径的介入治疗、MWA/RFA 局部消融治疗，或者HAIC联合系统化疗、TARE 联合系统化疗、MWA 联合 TACE等方案，制定个体化治疗策略，起到降期和转化的作用，提高病人的存活率。目前介入治疗在不可切除的ICC中的研究多局限于为单中心、小样本回顾性研究，前瞻性对照研究数量不多，未来需要更进一步的前瞻性、多中心、 大样本的随机对照研究，以充分评估介入治疗ICC病人的 安全性和疗效。

滕皋军 教授

医学博士、主任医师、首席教授、博导

现任东南大学附属中大医院院长

介入治疗中心主任

担任中国医师协会介入医师分会会长

亚太心血管与介入放射学会 (APSCVIR)主席(2016-2018)

获欧洲心血管介入放射学会 (2015)

美国介入放射学会(2017)

亚太心血管与介入放射学会(2019) 的最高荣誉奖

获中国医师奖（2018）

卫生部有突出贡献中青年专家（2006）等荣誉

从事介入治疗临床工作30多年， 1995.07~1999.03在美国Dartmouth-Hitchcock医学中心从事介入研究。完成肝癌、食管癌、胆管癌、肺癌、主动脉及外周血管疾病、脊柱疾病等介入治疗2.0万余例，国际首创介入新技术10余项。主持包括科技部973项 目(首席科学家)、国家变革性技术、863项目、国家自然科学基金重点项目等国家重点课题10余项。获国家科技进步二等奖3项，发表SCI收录200余篇，包括《柳叶刀肿瘤》等国际著名期刊

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