壹生资讯-心衰讲堂：慢性心衰如何管理好“新四联”药物

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心衰讲堂：慢性心衰如何管理好“新四联”药物

2023-04-11作者：论坛报木易资讯

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衰

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堂

本期心衰讲堂特别邀请南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）黄峻教授为我们讲解慢性心衰如何管理好新四联药物！

本期学习重点：HFrEF和HFpEF的四联方案实施建议及新理念

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以上视频文字整理如下：

慢性心力衰竭（心衰）的新药物

近年应用于慢性心衰临床治疗的新药物主要有2种。

血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）沙库巴曲缬沙坦

PARADIGM-HF研究显示，在纽约心脏协会心功能分级（NYHA分级）Ⅱ级或Ⅲ级的心衰患者中，沙库巴曲缬沙坦较依那普利进一步降低主要终点风险20%。该研究证实，沙库巴曲缬沙坦较依那普利更有效。

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）

5项临床研究相继证实了SGLT-2i在心衰中的疗效，包括两项有关慢性射血分数降低的心衰（HFrEF）（达格列净DAPA-HF研究、恩格列净EMPEROR-Reduced研究）、两项有关慢性射血分数保留的心衰（HFpEF）（恩格列净EMPEROR-Preserved研究、达格列净DELIVER研究）以及一项有关急性失代偿HFrEF（索格列净SOLOIST-WHF研究）。

从2019年首次在大样本临床试验中证实其有效，到2022年DELIVER研究再次取得成功，3年的时间充分证实了SGLT-2i治疗心衰的有效性。

对这5项大样本随机对照临床试验（RCT）进行荟萃分析表明，无论有无糖尿病，SGLT-2i都可使心衰患者的心血管死亡或心衰住院风险显著降低23%。

HFrEF的四联方案和实施的建议

包括心衰的新治疗药物，目前共有4类药物能够降低心衰患者死亡率：肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）及新药ARNI]、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂（MRA）、新药SGLT-2i，这4类药物降低心衰死亡率的作用大致相仿。40多年来，心衰患者的死亡率从每年约50%大幅降低至每年10%~15%，主要就源于上述4类药物的贡献，这也是心衰四联方案的由来。

在2022美国心脏病学会/美国心脏协会/美国心力衰竭学会（ACC/AHA/HFSA）心衰指南中：

对于HFrEF和NYHA Ⅱ~Ⅲ级有症状的患者，推荐应用ARNI降低其发病率和病死率；

对于既往或现在有症状的慢性HFrEF患者，如ARNI不适用，ACEI应用有益于降低心衰发病率和病死率；

对于既往和现在有症状的慢性HFrEF患者，如因咳嗽或血管性水肿而不耐受ACEI，且不耐受ARNI，可推荐应用ARB，以降低发病率和病死率；

对于慢性有症状的HFrEF、NYHA Ⅱ~Ⅲ级患者，可耐受ACEI或ARB，推荐替换为ARNI以进一步降低发病率和病死率。

需要注意的是，上述推荐不包含NYHAⅠ级与Ⅳ级的患者。

2022美国心衰指南中，也明确了SGLT-2i在HFrEF心衰治疗中的基石地位。该指南推荐，对于有症状的慢性HFrEF患者，无论是否存在2型糖尿病，推荐使用SGLT-2i，降低心衰住院和心血管死亡率，为ⅠA类推荐。此外，该指南也对ARNI、β受体阻滞剂、MRA（螺内酯或依普利酮）进行了推荐。从而形成了四联方案。

近来，慢性心衰治疗产生了如下新理念：

1.新的“金三角”代替传统的“金三角”

传统的“金三角”为ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA，而新的“金三角”则由ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂、MRA组成，增加了ARNI。

2.新的联合（四联）方案代替原有的“金三角”方案

新联合（四联）方案为“金三角”方案+SGLT-2i。

3.四联药物应用的基本原则和方法

四联药物目前推荐两种启用方式：一种为低剂量同时启动；另一种是序贯开始，先用1~3种药物，再加用其他药物。

使用新“金三角”方案时，首先需要强调在无禁忌证情况下使用，应用前须排除低血压（收缩压低于90 mmHg不能使用ACEI/ARB，收缩压低于95 mmHg不能使用ARNI）、高钾血症（RAS抑制剂、MRA都可能引起血钾升高）、肾功能损害。

在有禁忌证情况下，1种或2种药物不能使用，可以先应用其他药物，即序贯开始，待患者情况改善、禁忌证消失，再加用之前不能使用的药物。例如，血压较低的患者不能使用RAS阻滞剂和β受体阻滞剂，就可以先使用MRA和SGLT-2i；如果患者血钾升高，不能使用RAS抑制剂和MRA，此时可以先使用β受体阻滞剂。

对于药物的应用方法，推荐小剂量起始、逐渐递增、达到目标剂量和耐受剂量，但还要根据患者的具体情况调整，使用药物后，应密切观察病情及上述可能发生的不良反应。

需要指出的是，SGLT-2i可立即使用目标剂量，因其无明显禁忌，但由于该类药物临床应用时间尚短，仍建议从小剂量开始，逐渐递增，递增速度可以稍快。使用SGLT-2i后要密切观察，监测血糖、尿路和生殖道（女性）感染等。

4.四联方案的实施建议

如果患者确定为HFrEF，可以立即使用SGLT-2i；同时评估患者的基础状态，如血压、血钾、肾功能、症状等，如无禁忌，可以同时使用“金三角”，其中ARNI用于心功能Ⅱ~Ⅲ级，ACEI/ARB用于心功能Ⅱ~Ⅳ级；如果患者存在充血如肺淤血、液体潴留等，需要使用利尿剂。

HFpEF的四种药物和应用建议

近期公布的DELIVER研究改变了HFpEF的治疗，对于这类患者，4类药物都可以使用，特别是SGLT-2i。

2021年，EMPEROR-Preserved研究纳入左室射血分数（LVEF）＞40%的患者[主要为HFpEF，一部分患者为射血分数轻度降低的心衰（HFmrEF）]，结果表明，恩格列净较安慰剂显著降低心血管死亡或心衰住院风险21%。这是心衰历史上第一项临床研究证实能够改善HFpEF患者预后的药物，具有重要的里程碑意义。

基于该项研究，2022 ACC/AHA/HFSA心衰指南将SGLT-2i推荐用于HFpEF的治疗。由于当时只有1项研究证据，该推荐为2a类；ARNI、MRA、ARB的推荐均为2b类，仅有一些研究的亚组分析结果作为证据。

2022年8月29日公布的DELIVER研究，同样纳入LVEF＞40%的患者（包括HFpEF和HFmrEF），结果证实，达格列净较安慰剂显著降低心血管死亡或心衰恶化风险18%（P=0.0008）。

对DELIVER研究和EMPEROR-Preserved研究进行荟萃分析表明，SGLT-2i能够降低LVEF＞40%患者的主要终点风险20%（A级证据）；心血管死亡有显著下降的趋势（降低18%），但未达到统计学显著性；心衰住院风险显著下降26%（P＜0.0001）。

因此，SGLT-2i在HFpEF中的证据级别将有可能进一步提高。

基于近年的新证据，慢性HFpEF治疗形成了如下新理念：

1.未来SGLT-2i在各种心衰类型患者中为首先应用（推荐）

DELIVER研究和EMPEROR-Preserved研究的设计相同，研究对象相同（LVEF＞40%的患者，包括HFpEF和HFmrEF），研究结果相同，充分证实了SGLT-2i对HFpEF和HFmrEF均有改善预后的疗效，应成为优先推荐使用的药物。临床选择治疗方案时，可以根据新证据对患者进行推荐。

2.优先应用SGLT-2i和利尿剂

如果确定患者为HFpEF，可以优先使用SGLT-2i；同时评估患者的基础状态，如血压、血钾、肾功能、症状等，适合的话，可以酌情应用“金三角”药物。

小结

现代心衰治疗为新“金三角”和SGLT-2i的四联方案，主要适用于HFrEF，可同时启动或序贯应用（ⅠA）。依据新的研究结果，HFpEF可优先推荐使用SGLT-2i，而“金三角”药物亦可考虑应用（2B）。考虑到SGLT-2i的疗效、良好的安全性和全EF使用的优势，诊断明确的心衰患者应立即应用。