1921年，胰岛素由加拿大的弗雷德里克·格兰特·班廷首先发现，班廷也因这一发现被誉为改变糖尿病治疗历史的“天选之人”。

作为一名外科医生，班廷同时在大学的外科和生理学部门担任讲师，他在一篇已发表的病例报告中发现一位胰腺导管结石的患者在分泌消化液的其他消化腺体萎缩后，分泌胰消化液的胰岛细胞仍然存活良好，而且这位病人没有发展成糖尿病。因此，班廷推测胰岛可能分泌了一种能够控制葡萄糖代谢的激素，于是他产生了分离胰腺提取物的设想，随后班廷和贝斯特开始进行多次试验，将狗的胰腺割去，使其患上糖尿病，然后给它注射萎缩的胰腺的提取物，观察到实验动物的血糖下降了。这种提取物后来被命名为insulin（胰岛素），并沿用至今。

胰岛素从1922年开始用于临床，成为糖尿病治疗领域最重要的医学发现。其后，一系列胰岛素相关产品相继问世。使过去不治的糖尿病患者得到救治。直到今天，胰岛素仍然是治疗糖尿病的主要药物。为了纪念班廷的杰出贡献，世界卫生组织和国际糖尿病联盟从1992年起将班廷的生日“11月14日”命名为“世界糖尿病日"。

继班廷的发现之后，研究人员开始从动物（猪或牛）胰腺中提取胰岛素。然而这种动物胰岛素不良反应较大，常出现注射部位脓肿和疼痛，且患者不同程度出现免疫反应，产生的抗体影响患者的胰岛功能。因此研究者开始投入纯度更高、免疫反应更小以及作用时间更长的胰岛素制剂的研发。1936年，荷兰科学家Hagedorn发现添加鱼精蛋白能够延长胰岛素的作用时间，为中性鱼精蛋白锌胰岛素的研发奠定了基础，胰岛素此后开始大规模用于临床。

国内在胰岛素的研发方面也逐渐取得成绩，1965年，我国科研人员在国际上首次合成具有生物活性的人工全结晶牛胰岛素，通过胰岛素人工合成的实践，科研人员对蛋白质化学结构与立体结构之间的关系有了进一步的了解。

20世纪七八十年代，基因工程技术迅速发展，胰岛素制剂迈向了新的台阶，1978年，首个由基因工程合成的“人”胰岛素被生产出来，1982年重组人胰岛素开始在临床上使用。与动物胰岛素相比，主要优点是免疫原性显著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎缩发生率低。

基因工程生产合成的外源性人胰岛素与人体分泌的内源性人胰岛素的分子结构完全相同，然而由于其使用方法是通过皮下注射的方式，使得外源性人胰岛素进入体内后的作用时间与内源性人胰岛素不同，因此在临床的使用受到限制。

科学家们进而开始研发能够起效更快或者作用时间更长的胰岛素。20世纪90年代后期，人们利用基因工程技术对人胰岛素的氨基酸序列及结构进行局部修饰，合成了人胰岛素类似物，改变了胰岛素的药代动力学特征。人胰岛素类似物在结构上与人胰岛素存在细小差异，仍保持其与胰岛素受体结合的能力，免疫原性低，可模拟正常胰岛素的分泌模式。速效和长效胰岛素类似物陆续面世，并在2000年后广泛地应用于临床。

常用的人胰岛素类似物包括超短效人胰岛素类似物、长效人胰岛素类似物和预混胰岛素类似物。超短效人胰岛素类似物起效更快，通常可餐前即刻注射，持续时间短，不易出现下一餐前低血糖，而且能更好地控制餐后血糖。赖脯胰岛素是利用基因重组技术将人胰岛素B28位脯氨酸与B29位的赖氨酸互换，为世界上第一个人胰岛素类似物。长效人胰岛素类似物能够以恒速释放入血，作用时间长，能在体内维持稳定的胰岛素浓度，因此发生血糖波动和夜间低血糖的风险降低，是较理想的基础胰岛素剂型。

预混人胰岛素类似物即双时相人胰岛素类似物，双时相门冬胰岛素（诺和锐30）含有30%的可溶性门冬胰岛素和70%精蛋白结晶门冬胰岛素，是首个在中国上市的预混人胰岛素类似物，其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌，与餐后血糖峰同步。精蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的作用，有效降低空腹血糖。此类胰岛素降低餐后血糖效果更明显，治疗更方便，更少引起低血糖，更好地模拟人生理性的胰岛素分泌，能为患者提供生理性的胰岛素替代治疗。

随着胰岛素在糖尿病中的广泛应用，胰岛素药物递送设备也随之迅速发展。1985年Novo Nordisk公司上市了世界首支胰岛素注射笔，胰岛素笔是一种类似于钢笔的专用注射装置，将胰岛素储存于笔中，使用前调好剂量刻度，患者注射方便自如，简化了注射过程，使患者更便于自我操作注射胰岛素。

1983年，MiniMed公司上市了首款胰岛素泵，使用胰岛素泵可以减少胰岛素注射的次数，还能够让患者根据食物的摄取量来调节胰岛素的使用量，让患者能够更自由地支配胰岛素的使用量，不用受到限制。因此胰岛素泵能够有效控制患者的血糖，让糖尿病人的生活变得更加自由。胰岛素泵可以在人体随身携带，避免频繁注射带来的痛苦，具有良好的应用前景。目前许多胰岛素泵已经装配了连续血糖监控设备，将随身携带的连续血糖监测仪与胰岛素泵连接使用，由电脑控制的血糖监测系统检测分析血糖水平后，计算所需要的胰岛素剂量，直接给胰岛素注入系统（泵）下达指令，完成自动注入，实现胰岛素给药自动化。

2006年，FDA 批准了一种经肺吸入给药的胰岛素粉雾剂，是自胰岛素发明以来除注射途径外的第一个新的胰岛素给药方法。这种重组人胰岛素的干粉吸入剂，使用专利技术的专用吸入器经口腔吸入给药，将雾化的胰岛素送达肺部发挥降糖疗效。尽管它是一种以吸入方式给药的全新的胰岛素剂型，但由于吸入装置体积庞大、价格昂贵、剂量难以控制和对肺部的副作用风险等原因而退市。

目前胰岛素仍是 1 型糖尿病、2 型糖尿病（口服降糖药无效、严重应激、急性并发症、肝肾功能不全等）、妊娠期糖尿病、胰腺切除等情况的首选用药。然而外源性胰岛素其作用模式无法完全模拟人体胰岛素分泌形式。其次，胰岛素会引起体重增加和低血糖风险增加。此外，还存在患者的依从性问题。由于对注射针头的恐惧，患者常不愿注射，同时注射操作、胰岛素剂量以及剂量调整等一系列问题也会给患者使用胰岛素带来阻碍。因此对胰岛素新剂型的研发从未停止过。

为了提高糖尿病患者注射胰岛素的依从性，从而提高糖尿病的控制效果，研究者们一直在努力开发更长效和更安全的胰岛素，如今的长效胰岛素已经将注射简化到每天注射一次。最近发表的两项研究表明，不远的将来，糖尿病病人可能只需要一周打一次胰岛素就可以了。这种胰岛素半衰期长达196个小时，先前进行的Ⅰ期试验已经证明了该药的安全性，且与常用的每日注射一次的胰岛素一样有效，目前正在进行Ⅱ期试验。

口服胰岛素最新研究进展已经报道，一项来自麻省理工学院的研究设计出了一种新的药物胶囊，能够携带胰岛素在肠腔内展开微针注射器，将可溶解药物的微针快速推注到肠道组织中。由于小肠的表面积很大，大多数药物也是通过小肠吸收，因此胰岛素在肠道的吸收率比皮下注射提升了10%。这一胶囊能够有效地输送胰岛素并达到降低血糖的目的。

国内在胰岛素产品的研发中也取得一定的成果，浙江大学药学院顾臻教授团队在《美国科学院院刊》（PNAS）上发表他的最新研究论文，利用透皮微针贴片同时负载具有反调节作用的两种血糖调节激素——胰岛素和胰高血糖素，模拟胰岛中的α细胞和β细胞的功能，达到根据血糖变化动态调控两种激素的释放（高糖时促进胰岛素释放，低糖时促进胰高血糖素释放），实现血糖水平的有效调节。该方法已在动物模型上验证了其能随血糖响应达到可控释放的目的。这种新型的胰岛素给药系统有望降低患者在接受胰岛素治疗过程中发生低血糖的风险。

胰岛素历经百年，随着科学的进步对它的研究将越来越深入，更先进、更方便的胰岛素新剂型将会陆续出现，胰岛素治疗糖尿病的前景广阔而光明。

作者：郑州人民医院 郭倩倩