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成果名称：评估信迪利单抗（IBI308）联合 CapeOx和贝伐单抗一线治疗RAS突变和 MSS mCRC患者的安全性和抗肿瘤活性
发表期刊：《柳叶刀》子刊[eClinicalMedicine，IF（2022）：15.1]
通讯作者：袁瑛，丁克峰
第一作者：房雪峰
主要作者单位：浙江大学医学院附属第二医院
晚期结直肠癌（mCRC）患者中RAS基因突变超过半数，此类患者目前标准一线化疗方案效果有限，预后较差。本研究发现免疫检查点抑制剂联合靶向及化疗在经MDT评估的MSS/RAS突变的不可切除mCRC一线治疗中表现出较高的有效性和可控的安全性，有望给患者带来更多的临床获益。
本研究在2022、2023年ASCO大会上均入选壁报交流，并于2023年在《柳叶刀》子刊《eClinicalMedicine》（IF：15.1）发表，题目为“Sintilimab plus bevacizumab, oxaliplatin and capecitabine as first-line therapy in RAS-mutant, microsatellite stable, unresectable metastatic colorectal cancer: an open-label, single-arm, phase II trial”。
这项开放标签的单臂II研究（NCT04194359）旨在评估信迪利单抗（IBI308）联合CapeOx和贝伐单抗一线治疗RAS突变和 MSS mCRC患者的安全性和抗肿瘤活性（图1）。符合入组标准的患者年龄在18至75岁之间，经多学科会诊（MDT）证实为不可切除的转移性结直肠腺癌，并且有RAS基因突变且MSS。所有患者均接受了信迪利单抗联合贝伐单抗和CapeOx的治疗。每个21天为一周期。主要终点包括通过RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）和根据CTCAE 5.0评估的不良事件。次要终点是无进展生存期（PFS）。
图1. BBCAPX研究设计流程图
在2021年4月至2021年12月期间，共入组25例患者，2例（8%）患者出现完全缓解（CR），19例（76%）部分缓解（PR），4例（16%）病情稳定。ORR达到84%（95%CI，63.9%~95.5%），疾病控制率为100%（95%CI，86.3%~100%）（图2）。全分析集的中位PFS期为18.2个月，符合方案集的中位PFS期为9.9个月。其中，6例患者经治疗和第二次MDT讨论后获得转化，手术治疗后获得无瘤生存状态（NED，图3）。肝转移患者的中位PFS期为18.2个月，非肝转移患者的中位PFS期为10.3个月（HR 0.61，p=0.37）。最常见的治疗相关不良事件是贫血（21/25，84%），中性粒细胞减少症（20/25，80%）和手足综合征（14/25，56%）。最常见的3级或4级TRAE是中性粒细胞减少（3/25，12%）和丙氨酸氨基转移酶升高（2/25，8%）。未发生5级不良事件。
图2. 入组患者的疗效分析。（A）目标病变直径相对于基线的最佳百分比变化的瀑布图（完整分析集，n = 25）。（B）患者的游泳者图。（C）完整分析集（n = 25）的PFS的Kaplan-Meier曲线。（D）每个方案组的PFS的Kaplan-Meier曲线 (n = 19)。（E）完整分析集按转移器官分类的PFS的Kaplan-Meier曲线。
图3 获得NED状态患者的比例
综上，信迪利单抗联合贝伐珠单抗加CapeOx作为一线联合治疗方案，在经MDT评估的MSS/RAS突变的不可切除的转移性结直肠癌中表现出较高的ORR、DCR和可控的安全性。这表明该治疗方案是一种有潜力的联合治疗策略，有望给患者提供更多临床获益。
在约占95%的MSS/pMMR型mCRC的姑息一线治疗中，免疫治疗联合传统的化疗和抗血管药物的探索性研究（如AtezoTRIBE和CheckMate 9X8）尚未取得一致的、令人满意的结果。2022 ASCO-GI 公布了CheckMate 9X8 Ⅱ期结果，该研究入组既往未经治疗、初始不可切除的转移性结直肠癌，评估纳武利尤单抗联合mFOLFOX6或贝伐珠单抗与mFOLFOX6或贝伐珠单抗在转移性结直肠癌一线治疗中的疗效和安全性。PFS的HR为0.81，未达到预设的统计学差异的阈值（两组中位PFS期均为11.9个月）。但联合免疫组12个月后的PFS率更高。两组ORR分别为60%（联合免疫组）和46%（对照组）。虽然该研究未达到主要研究终点的统计学差异，但联合免疫组显示出更高的PFS率、更高的客观缓解率和更长的缓解时间。安全性方面均为可耐受不良反应。
针对MSS/pMMR型转移性结直肠癌治疗困境，本团队发起了一项纳入RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌的Ⅱ期研究（BBCAPX），旨在评估信迪利单抗联合CapeOX和贝伐单抗一线治疗RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌患者的安全性和初步疗效。
综合目前的研究结果来看，免疫治疗在dMMR/MSI-H患者中，无论是可手术患者的新辅助治疗，还是晚期患者的一线治疗或多线治疗，都显示非常好的效果。但是在MSS/pMMR型结直肠癌领域中机遇和挑战并存，化疗、抗血管治疗和免疫治疗的联合模式，或许能够为MSS/pMMR型结直肠癌患者带来获益，真正实现免疫治疗的”全人群”获益。
晚期结直肠癌患者中RAS基因突变达50-56%，此类患者目前标准一线化疗方案效果有限，预后差。针对MSS/pMMR型转移性结直肠癌治疗困境，本团队发起了这项纳入RAS基因突变、MSS/pMMR型转移性结直肠癌的Ⅱ期研究（BBCAPX），旨在评估信迪利单抗联合 CapeOX和贝伐单抗一线治疗RAS基因突变、MSS /pMMR型转移性结直肠癌患者的安全性和初步疗效。
本项目是科室首批IIT研究，作为第一批“吃螃蟹”的人，其开展必定困难重重，但我们并未因困难而退缩，我们迎难而上，在该过程中所积累的经验也为后续其他研究奠定了坚实的基础。
在临床研究的进行中，我们也看到了非常多激动人心的结果。第一例患者是一名老年女性，治疗时对患者对化疗较为抵触，在接受6次标准治疗后患者因个人原因暂停治疗，进入定期随访阶段，但患者每次复查时病灶均有缩小。这名患者良好的治疗效果，给了研究者团队极大的信心。
参与试验的多位年轻医生同样也作为临床试验的新手，在跟进本项目过程中，在试验设计、数据收集、患者管理、数据分析、结果呈现等多个阶段，获益匪浅。后续我们也将参与或设计多项研究，形成科学合理的临床研究队伍，为肿瘤患者治疗带来更多福音。
教授，主任医师，博士生导师
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科科主任，恶性肿瘤预警与干预教育部重点实验室副主任。兼任中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会副主任委员、大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长，中国临床肿瘤协会（CSCO）理事，CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员，CSCO胃癌专家委员会常委，浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员、浙江省医学会肿瘤分会副主任委员、浙江省抗癌协会家族遗传肿瘤专业委员会主任委员等要职。
主要研究方向是结直肠癌等消化系统肿瘤的基础和临床研究。2014年被批准为博士生导师。主持国家自然科学基金3项，参与国家“十二五”科技支撑计划、国家重点研发计划各1项、主持省部级课题3项；曾获国家科技进步奖二等奖（排名第四）、浙江省科技进步奖一等奖（排名第一）、云南省科技进步奖一等奖（排名第三）、第一届中国肿瘤青年科学家奖和美国南加州结直肠外科医生协会奖等国内外奖项；至今累积发表文章240余篇，其中SCI论文160余篇。
教授，主任医师，博士生导师
浙江省“万人计划”杰出人才，浙江省医学领军人才，浙江大学求是特聘医师，浙江大学肿瘤学学位点负责人，浙江大学医学院附属第二医院副院长，浙江省恶性肿瘤临床医学中心主任、消化系统肿瘤医药基础研究创新中心（教育部）副主任、浙江大学肿瘤研究所副所长。兼任中国抗癌协会大肠癌专业委员会候任主任委员、中国医师协会结直肠肿瘤专委会外科专委会主任委员、中华医学会肿瘤分会常务委员、浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会候任主任委员、浙江省医学会理事、肿瘤外科分会候任主委、精准医疗学会主任委员。
主要研究方向结直肠癌早诊早治新范式，结肿瘤代谢-免疫微环境互作网络的机制与干预研究，结直肠癌外科术式创新与基础研究，结直肠癌创新药物研发与临床试验。主持十三五国家重点研发计划1项，国家自然科学基金课题7项，浙江省重点研发计划1项及浙江省“领雁”研发攻关计划1项，主持临床研究6项，近5年发表SCI及国内核心期刊论文50余篇。
人才博士，副主任医师，浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科医生。CSCO临床研究专委会委员、中国抗癌协会靶向治疗专业委员会青年委员、浙江省抗癌协会化疗专业委员会青年副主任委员、浙江省医学会肿瘤分会青年委员、浙江省医学会肿瘤分会大肠癌MDT学组委员、浙江省免疫学会肿瘤与免疫治疗委员会青年委员。
主要研究方向是常见恶性肿瘤转移及耐药的发生机制。擅长各类恶性肿瘤（如肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胆管癌、泌尿系恶性肿瘤等）的诊断以及化疗、靶向治疗及免疫治疗。2002年毕业于南京医科大学；2005年获东南大学医学院硕士学位；2010年获浙江大学博士学位。2007.11－2009.03：美国系统生物学研究所，华盛顿大学（University of Washington）访问学者，主要从事脑胶质瘤发病机制的研究。自2010年以来，一直在浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科工作。2017年12月晋升为副主任医师；主持国家自然科学基金各1项，省自然基金1项，浙江省钱江人才项目1项，参与国家十二五科技支撑项目各1 项；发表论文10余篇。
团队主要致力于结直肠癌个体化药物治疗研究和遗传性结直肠癌发病机制研究，包括临床研究、转化研究和基础研究。该团队现有博士生12名，硕士生4名。团队取得了不俗成绩：至今累积发表文章240余篇，其中SCI论文160余篇。现承担结直肠癌领域相关国家自然科学基金面上项目、浙江省重点研发计划共2项，已完成国家“十二五”支撑计划、国家自然科学基金、浙江省杰出青年基金等项目，在结直肠癌个体化综合诊治研究领域颇有建树。
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