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什么是慢性乙型肝炎的“临床治愈”？|感问感想

2022-07-01作者：论坛报木易资讯

感染非原创

什么是慢性乙型肝炎（慢乙肝）的“临床治愈”？

慢乙肝的临床治愈是指患者在停止抗病毒治疗后仍保持乙型肝炎表面抗原（HBs Ag）阴性，伴或不伴乙型肝炎表面抗体（HBs Ab）出现，HBV-DNA检测不到，肝脏生物化学指标正常。

实现临床治愈，能有什么获益？

大量循证医学证据表明，实现临床治愈后，患者的肝功能、乙肝相关并发症及肝癌发生风险得到极大改善，特别是肝癌发生率显著降低。长期的随访发现，如果慢乙肝患者仅仅实现HBV-DNA阴转，原发性肝癌的发生率约为1%；如果实现了e抗原（HBe Ag）转阴，肝癌的发生率降低至约0.06%；但如果HBs Ag也转阴了，肝癌的发生率则小于0.02%。这对于慢乙肝患者来说是非常振奋人心的。

目前抗乙肝病毒治疗的现状如何？

怎样才能实现临床治愈？

目前，世界公认的慢乙肝的根本治疗方法是抗病毒治疗。其治疗目标是最大限度地抑制乙肝病毒复制，延缓肝硬化发展，降低肝癌发病率，延长存活时间。一般采用抗病毒效果好、耐药发生率低、副作用轻的核苷类似物药物（NA），如恩替卡韦或替诺福韦。如果抗病毒治疗以后，HBV-DNA阴转（<20IU/ml），就算是拿到了铜牌；如果HBeAg转阴伴e抗体（HBeAb）出现，即实现血清学转换，就算是拿到了银牌；但我们更想摘得金牌——实现临床治愈。临床上，有部分患者能够实现临床治愈，我们称之为优势人群。他们常常是接受了长期抗病毒治疗并获得良好病毒学应答，最终往往是经过干扰素、聚乙二醇干扰素α（PEG-IFN-α）或干扰素联合NA治疗后才实现临床治愈。

PEG-IFN-α能帮助患者实现临床治愈，

有什么临床证据吗？

PEG-IFN-α的优点很多，最主要表现在，其有效率高，复发率低，即使复发，目前也鲜有病情严重的病例报道。早在2016年，以Marcelin为首的团队首次在《新英格兰医学杂志》报道了以HBsAg清除或血清学转换为首要治疗目标的研究结果，显示PEG-IFN-α联合富马酸替诺福韦二吡呋酯治疗48周后HBsAg清除率可达9.1%，为使用PEG-IFN-α方案的慢乙肝的临床治愈奠定了基础。

后续也有多项试验报道证实这种治疗方案的有效性。在一项以HBsAg清除为首要治疗目标的多中心临床研究中，对NA治疗2年以上、已发生HBeAg血清学转换的患者换用PEG-IFN-α治疗48周或96周，结果显示，48周和96周的HBsAg清除率分别为14.4%（22/153）和20.7%（31/150）；对基线HBsAg＜1500 IU/ml、治疗24周时＜200IU/ml的患者治疗48周和96周的HBsAg清除率分别为51.4%和58.7%，同样显示96周有更高的表面抗原清除率。这提示NA经治优势人群延长PEG-IFN-α方案的疗程同样能提高临床治愈率。

延长干扰素疗程可以提高临床治愈率，

那是不是越长越好呢？

确实，延长PEG-IFN-α疗程可能提高临床治愈率，但并不意味着为了达到临床治愈就一定要一次性无限制地延长疗程。因为PEG-IFN-α的长期治疗可能会导致CD8+ T细胞耗竭，致使患者免疫力下降，从而达不到持续免疫学应答的目的，因此暂停PEG-IFN-α的治疗有利于宿主免疫功能的恢复，同时维持NA的治疗，可以使机体在HBV-DNA得到持续控制的情况下更好地辅助免疫的重建，为再次使用PEG-IFN-α创造机会。所以，分阶段治疗的总疗程延长可能会是更好的策略。

什么是分阶段治疗？

所谓的分阶段治疗，就是为了最终实现临床治愈目标而对使用PEG-IFN-α患者采用的“治疗-间歇停止-再治疗”的策略。其中每次治疗过程就是一次阶段性治疗。每次间隔休整时间也应根据患者的具体情况个体化确定，一般为3 ~ 6个月，然后进行下一次的间歇性再治疗。这种治疗方式有专家称之为脉冲治疗，也有人称之为间断性治疗，其内涵是相同的。采取脉冲治疗的患者，即使没有达到临床治愈或因应答不佳、不良反应等因素需要中断PEG-IFN-α治疗的，也可以在休整一段时间后，等恢复敏感性或不良反应减轻或消失后进行再次治疗，提高了治疗方案整体的可行性。

实现临床治愈后有什么注意事项？

还有什么新的药物能实现临床治愈吗？

实现临床治愈后，要重视和加强随访观察，防止复发。由于HBs Ag消失后的停药后复发率很低，病情严重的临床复发尚未见报道，再次治疗者预后良好，建议获得临床治愈的患者巩固治疗3 ~ 6个月后停药观察。复发的相关因素需要进一步研究确定，是否与HBs Ab阳性与否或其水平高低有关尚需进一步研究。对提升慢性乙肝临床治愈率的探索除了个体化治疗方案的优化外，新药的研发同样重要。从乙肝新药临床研究的进展发现，多项新药如核酸聚合物REP2139/2156-Mg，RNA干扰类药物VIR-2218，FXR激动剂vonafexor等联合PEG-IFN-α治疗的效果可观，受到了广泛关注，也推进了新药间以及新药与已有药物联合用药的开发，因此联合用药应该是乙肝治愈的必然趋势。

作者：李春杨

本文转发自徐医附院感染性疾病科

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