林潮双 中山大学附属第三医院

为了解输血后内型肝炎的自然病程，我院自1994年至2005年对输血后丙型肝炎患者进行随访。当时因经济条件限制或存在干扰素使用禁忌证等因素，所有患者均未行干扰素治疗，因而可以客观地了解慢性丙型肝炎的自然病程。随着长效干扰素的出现和抗病毒治疗的日趋成熟，越来越多的患者接受了干找素抗病毒治疗。为此我们对我院洼立随访的16例慢性丙型肝炎患者进行5年随访观察，进一步了解慢性丙型肝炎的临床转归，干扰素治疗情况及干抗素治疗对临床转归的影响

资料与方法

1．随访对象：2005年1月至2010年12月于中山大学附属第三医院住院及门诊的HCV感染者，诊断时间≥5年，同时排除合并严重的心肾脑疾病及自身免疫性肝炎的患者。136例慢性丙型肝炎患者进人定群随访研究，平均年（44．6土15．4）岁：男90例，平均年（42，4土15．5）岁，女4例，平均年龄（48．5±14．4）岁。其中由输全血感染80例，由输血制品感染2例，由物质滥用感染11例，感染方式不明23例。136例患者初次诊断的时间为5－27年前，多数患者（5．2）于2000－2005年被诊断为丙型肝炎。其中輪血及血制品的102例患者中，100例输血史明确，由输血到发现HCV抗体阳性的时间间隔最长23年，最短不到1年，77％集中在10年以内。

2．随访方法：采用回顾性与前瞻性相结合的方法，对患者进行定期随访研究。（1）回顾内容：5年前肝功能变化情况，可能的感染方式与时间，干扰素治疗情况（2）随访频率：未接受干抗素抗病毒治疗，肝功能正常或轻度异常的患者每6个月随访1次；干扰素治疗期间或肝功能中重度异常者每月或视病情需要每2周随访1次。（3）随访内容：询问症状及常规体格检查，实验室检查肝功能采用日本日立公司 Hitachi7170全自动生化检测仪测定血清ALT、AST；酶联免疫吸附法（ ELSA）检测抗-HCV Igm/IgG，ELISA测试试剂为上海科华公司生产定量聚合酶链反应检测 HCV RNA，试剂由中山大学达安基因诊断中心提供，具体操作步骤，结果判断按说明书进行肝脏B型超声检查判断肝脏病理。

3．诊断标准：慢性丙型肝炎的诊断符合2004年由中华医学会肝病学分会公布的《内型肝炎防治指南》回，肝硬化及肝癌的诊断符合2000年制订的肝硬化的诊断标准和中国抗癌协会肝癌专业委员会制订的原发性肝癌诊断标准。

4．统计学方法：采用SSS16．0统计软件包进行χ²检验及多元 logistic回归分析，以P＜0．065为差异有计学意义

结果

1．肝功能异常的情况：5年前92例患者有反复的肝功能（ALT，AST异常，其中7例ALT或AST超过正常值的2倍，5年来增加了2例反复肝功能异常患者，46例ALT或AST超过正常值的2倍，随访前后肝功能差异有统计学意义，见表1。

2．临床转归：5年前随访开始，136例慢性肝炎患者中，131例慢性肝炎患者，5例（3．7％）患者诊断为丙型肝炎肝硬化（代偿期）5年随访期间，119例慢性肝炎患者，代偿期肝硬化患者为8例（5．9％），9例患者转为失代偿期肝硬化及肝癌，占6．6％。输血史15年以上的89例患者，肝硬化及肝癌的发生率分别为13．5％和1．1％。根据患者病情，分为慢性肝炎组和肝硬化、肝癌组，对比研究两组在性别、年龄感染方式、5年来的肝功能、合并HBV、嗜酒与否诊断时间、干扰素治疗次数、干扰素治疗总疗程等方面的差别。年龄、嗜酒、干扰素治疗次数及治疗的总疗程以及5年来的ALT、AST变化幅度与肝硬化及肝癌的发生相关，见表2。再用多元 logistic回归分析，以年龄、嗜酒、干扰素治疗与否及治疗的总疗程5年来的ALT、AST变化幅度与合并IHBV与否、诊断时间（根据专业知识判断，两者对结果可能有影响，作为要校正的变量纳入）作为危险因素来研究它们与肝硬化或肝癌发生的关联性，统计结果显示：年龄5年随访的AST及有无干扰素治疗与肝硬化或肝癌发生有关联，差异有统计学意义，见表3。

2．干扰素治疗情况：136例患者中，38例患者未行千扰素抗病毒治疗，其中8例病毒量持续阴性，30例 HCV RNA检查反复阳性，后者未行抗病毒治疗原因：年龄相对较大（1例患者年龄在60岁以上），患者担心不良反应，经济上难以承担（13例），学习与工作不便，存在一定禁忌证（3例为肾脏功能不全，1例为抑郁症）。98例用于扰素联合利巴韦林抗病毒治疗。16例为尚未结東疗程的干扰素初治患者，随访结束时患者HCV RNA均阴性。6例（6．1％）患者干扰素初次治疗无效，其中5例用普通干扰素，疗程24周以内。6例经干扰素治疗 HCV RNA转阴患者，其中45例（0．5％）复发，复发患者中42例再次接受干扰素抗病毒治疗，再次治疗 HCV RNA可转阴性。复发者大部分为5年前治疗、使用普通干扰素、用药不规范及从诊断到初次治疗时间长，见表4。再用多元 logistic回归分析，研究这四个因素与千扰素联合利巴韦林抗病毒治疗复发发生的关联性，统计结果显示：使用普通干扰素、用药不规范与复发有关联，差异有统计学意义，见表5。

讨论

HCV在体内不能被完全清除时，肝细胞反复受到损害而造成肝脏炎症活动及转氨酶升高，肝硬化发生的风险增加。本研究随访显示，5年前患者肝功能基本正常或轻度异常，而5年随访期间，肝功能异常人数及异常程度增加，提示随着病程延长，肝脏功能受损程度加重，并影响临床转归和预后。5年中，肝功能反复异常患者2例（83．8％），相对其他研究高其主要原因在于患者多数在外院检查肝功能出现异常后再到我院门诊就诊，因而随访前已有较多患者转氨酶升高。

我们的随访结果显示，5年来分别有2．2％、6．6％新增进展为代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化及肝癌。HCV患者肝硬化及肝癌的进展较为迅速，年龄较大、AST升高及未行干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗可能是临床转归的不利因素。其中，考虑年龄大患者可能因为病程相对较长所以肝硬化肝癌风险大，但因丙型肝炎感染时间的不确定性，无法确定准确的病程，同时我们的研究中诊断时间也未表现出明显的相关性，所以无法明确年龄大是临床转归的直接不利因素还是因病程而致，器待进步研究。血清ALT和AST活性测定是迄今为止国内外应用广泛的反映肝细胞损害的指标间。ALT只存在于细胞质中，而AST 20％在肝细胞质内，80％存在于线粒体，肝细胞轻度病变时，仅胞质内的AST释放人血，而随着肝细胞破坏程度的加重，线粒体内的AST大量释放入血，所以AST水平升高与肝功能损害程度及肝硬化有关联，而我们的研究结果也证实了这一点。随访患者肝功能异常时遵医嘱服用五味子、复肝酶等降酶药，对控制AST水平的效果较差，而对ALT的控制有较好的作用，从而干扰了我们的调查结果，使5年间ALT水平虽然在χ²检验中有统计学意义，却在多元 logistic回归分析中与肝硬化肝癌发生的关联性无统计学意义，因而统计结果尚不能否定5年间ALT与肝硬化肝癌发生的关联性。有研究显示，HCV感染者在无抗病毒治疗情况下，10～29年内有20％～51％的患者发展成为肝硬化。而本研究中，8例15～30年前因输血及血制品感染HCV的患者，仅13，5％进展为肝硬化，与我们前期研究相比，肝硬化发生率有所降低，可能与干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗干预了自然病程，明显改善肝功能，降低肝硬化、肝癌的发病风险有关。

此随访的16例患者，干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗者达72．1％，16例尚末结束疗程的干扰素初治患者，随访结東时患者 HCV RNA均阴性，治疗有效率高，比目前大部分研究报道效果好。而经干扰素治疗无效者，大部分（5／6）使用普通干扰素且疗程不够，考虑治疗效果与干扰素类型及疗程有关，但因此次随访中治疗无效病例数较少，尚不能说明问题76例经干扰素治疗患者（初次治疗 HCV RNA均转阴），其中4例（60．5％复发，复发率较高，部分原因在于，自我院建立丙肝随访门诊以来，很多HCV患者，是在院外诊断HCV病毒复发后再到我院门诊就诊。有研究表明干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗复发与年龄大、非足疗程用药等因素有关。我们的研究结果显示，疗程不足24周者，100％患者复发，疗程在24－48周（76．2％）及疗程大于48周以上37．5％）者，差异有统计学意义，证实抗病毒治疗疗程与复发相关联。同时χ²分析及多元 logistic回归分析结果均显示出普通干扰素治疗者更易复发，而我们的研究结果显示开始抗病毒治疗时患者的年龄与复发不存在相关性，此随访的复发患者中91．3％接受再治疗HCV RNA均可阴转，表明复发后再治疗仍可取得较好的治疗效果。

丙型肝炎病毒感染损害肝脏功能，病情病程的延长而加重，因此，存在HCV感染高危因素的人群应注意早期筛查。目前，干扰素联合利巴韦林仍是内型开炎抗病毒治疗公认有效的方法。我们的研究显示，干扰素联合利巴韦林治疗能有效降低病毒量、改善肝功能，减少肝硬化、肝癌风险。因而对于反复肝功能异常、 HCV RNA阳性的慢性丙型肝炎患者，权衡利弊，应尽可能采用抗病毒治疗。为降低停药后的复发率，以选择使用长效干找素联合利巴韦林及遵医嘱规范疗程用药为佳。然而目前，抗病毒治疗后HCV的复发问题仍是医学研究的热点和难点，复发的其他原因及如何减少复发的发生等有待进一步研究。