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医学笔记|利奈唑胺治疗药物监测与个体化给药

2022-11-09作者：论坛报小璐资讯

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利奈唑胺属于噁唑烷酮类抗菌药物，主要与细菌50s亚基上核糖体的P位点结合来抑制蛋白质合成。利奈唑胺的药品说明书推荐成人标准剂量为 600 mg q12h，肝/肾功能损害或行脏器功能替代治疗的患者也无需进行剂量调整。

然而，有研究表明在特殊患者人群，包括脓毒症患者，其药物清除率(CL)和或分布容积(Vd)在体内和个体间差异较大，常规剂量可能导致药物暴露不足或潜在的毒副作用。而血药浓度监测(TDM)可提高利奈唑胺临床有效性和减少血小板的不良反应发生率。

利奈唑胺PK/PD基本参数

吸收口服生物利用度100%，1～2h可达C_max，约12～21mg/L，静脉给药 C_max 约13～15 mg/L。
分布血浆蛋白结合率31%，表观分布容积40～50L。
代谢在体内代谢为两个无活性产物：氨基乙氧基乙酸（代谢物A）和羟乙基氨基己酸（代谢物B）。
排泄非肾脏清除率为65%，肾脏清除率为30～40ml/min；t_1/2 3.5～6h。
预测疗效指标 T>MIC%≥ 82%～99%或AUC/MIC为80～120可达到理想的细菌清除和临床治愈目标。

哪些患者应考虑监测利奈唑胺TDM？

重症患者、儿童、肾功能不全/增强或肝硬化患者、老年人、肥胖者和服用已知与利奈唑胺有相互作用药物的患者需要检测TDM。

利奈唑胺TDM的目标范围、采血时机及测定方法

利奈唑胺的谷浓度维持在2～8 mg/L。
采血时机：初始治疗48h后，下一次给药前30min，血常规EDTA管，2~3ml。
检测方法：HPLC-UV或LC-MS/MS法。

特殊人群TDM及调整用药方案

肾功能不全患者

对于未进行血液透析(HD)的肾功能不全患者，建议利奈唑胺可减少至300 mg q12h。
患者透析时应考虑利奈唑胺剂量不足，必要时根据TDM增加剂量。
无论肾功能不全患者是否进行透析，均建议根据TDM调整利奈唑胺剂量。

肝功能不全患者

不建议对轻至中度肝功能不全（Child-Pugh A 级或 B 级）患者调整利奈唑胺剂量。
建议在患有严重肝功能不全的 Child-Pugh C 级患者减少利奈唑胺的剂量。

根据模型模拟，对于肾功能不全(CLcr≤30mL/min)或严重肝硬化（Child-Pugh C 级）的患者，建议将剂量减少至600 mg/d。

体外膜肺氧合(ECMO)患者

建议优化ECMO患者的利奈唑胺剂量。
建议ECMO患者使用以下给药方案

① MIC≤1 mg/L:600mg q12h

② MIC=2mg/L:600mg q8h

③ MIC>2mg/L:可能需要4倍以上的常规剂量才能达到 PK/PD 目标。该方案的安全性未知，因此建议改用其他敏感抗菌药物。

需要注意的是，无论使用何种剂量，都应根据TDM的结果进行调整。

儿科患者

建议基于TDM对儿科患者调整利奈唑胺剂量。

根据模型，对于0~12岁儿科患者，如果细菌MIC≥2mg/L，常规剂量10 mg/kg q8h可能会导致儿童用药剂量的严重不足，剂量应增至15或20mg/kg q8h。

肥胖患者

标准利奈唑胺剂量不足以满足肥胖患者，建议调整剂量（有研究表明，对于肥胖患者，体重调整剂量的利奈唑胺10mg/kg可能比固定剂量更合适）。
调整利奈唑胺剂量应基于CrCL(CKD-EPI)估计值，不建议每8小时升级至600mg。因为会导致血小板减少发生风险很高。

对于凝固酶阴性葡萄球菌感染和CrCL (CKD-EPI) < 30 mL/min▪1.73 m²的患者，剂量减少至450mg q12h 可能是最佳的。对于 CrCL (CKD-EPI) ≥ 60 mL/min▪1.73 m²的患者，剂量递增至450 mg q8h 可能是最佳的。然而，不推荐剂量增加至 600 mg q8h，因为血小板减少发生的风险很高。

肺结核患者

建议每天两次使用利奈唑胺600 mg，治疗1个月。对于长期治疗（如果可以耐受直到治疗结束），建议每天一次，最大剂量不超过600mg。无论使用多大剂量，我们都推荐开展AUC的TDM监测和抗结核分枝杆菌MIC的测定，推荐目标是AUC/MIC>100。

中枢神经系统(CNS)感染患者

建议使用说明书中推荐的利奈唑胺剂量(即成人和>12岁且肾和肝功能正常的儿童，600 mg q12h)。11岁以下儿童的推荐利奈唑胺剂量为10 mg/kg q8h，早产(胎龄:34周)和7天大的婴儿为10 mg/kg q12h。

利奈唑胺的不良反应监测

建议在利奈唑胺治疗期间监测血小板以检测血液学毒性。
建议对老年人、肾功能不全、基线血小板减少、低体重且长期连续（>1个月）使用利奈唑胺谷浓度大于8 mg/L的患者，进行药学监护。
利奈唑胺相关的高乳酸血症：建议在使用利奈唑胺时监测血液利奈唑胺（TDM）和乳酸水平；利奈唑胺不宜与影响线粒体功能的药物合用；肝肾功能不全或利奈唑胺治疗1个月以上者，应监测高乳酸血症；如果出现高乳酸血症，建议停用利奈唑胺，尽快纠正酸中毒。

来源昆华药师作者杨雪婷

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