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Day3 免疫检查点抑制剂相关肺炎的识别、诊断与治疗

2024-11-20作者：论坛报小璐资讯

原创

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在恶性肿瘤的治疗中大放异彩，其临床疗效呈现出泛瘤种，全周期的趋势，极大地改善了恶性肿瘤，尤其是肺癌患者的临床预后。但是免疫检查点抑制剂相关不良反应（irAEs）也不容忽视，它也是导致免疫治疗失败的主要原因之一。

irAEs是全身系统性改变，可使全身多脏器受累，比如中枢神经系统、皮肤、肝脏、肾脏，肺、心脏等。大部分不良反应较轻微，经积极治疗后，一般不会对患者预后产生严重影响，而严重不良反应往往会导致停药，治疗失败，甚至危及患者生命。免疫检查点抑制剂相关肺炎（CIP）是最常见的致死性的不良反应之一。早期识别、精确治疗是CIP成功救治的关键。

CIP的识别

CIP的发病时间从开始接受ICIs治疗后数小时到24个月不等，中位发病时间为2~3个月。CIP的发生率约3%~6%，非小细胞肺癌接受ICI治疗后CIP的发生率明显提高约19%。CIP的危险因素尚不清楚，其发生受性别、年龄、吸烟史、肺部基础疾病、肿瘤类型、免疫检查点抑制剂种类及联合治疗方式等多因素的影响。相较于其他类型的ICIs(CTLA-4抑制剂, PD-L1抑制剂)，PD-1抑制剂的CIP发生率明显增高。ICIs联合应用的CIP的发生率明显高于ICIs单独使用。

CIP的发病机制目前尚未完全明确，可能包括

T细胞针对肿瘤和其他正常组织所表达的交叉抗原活性增高

活化的T淋巴细胞分泌一系列细胞因子水平及补体，参与介导炎症的发生

机体预存的自身抗体水平增高

免疫负调控细胞Treg细胞功能障碍引起的外周耐受性丧失

CIP的临床表现和影像学特征多变且缺乏特异性。多达三分之一患者发病时无症状，呼吸困难与咳嗽是CIP最常见的临床症状，发热和胸痛等症状发生较为少见。CIP患者外周血中淋巴细胞水平、嗜酸性粒细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值、细胞因子水平（如：TNF-α、IL-6和IL-17）与CIP的发生有一定的相关性。CIP患者的肺泡灌洗液中淋巴细胞增多，CD4⁺/CD8⁺比例倒置。

CIP的胸部CT主要表现为急性间质性肺炎，包括机化性肺炎（OP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）、过敏性肺炎（HP）及急性间质性肺炎（AIP）等。CIP的影像学特征可单独出现，也可合并存在。机化性肺炎是CIP最常见的影像学改变形式。CIP的病理表现主要为淋巴细胞浸润、肉芽肿性炎症、机化性肺炎等。

CIP的诊断

CIP的临床诊断依据主要包括

晚期肿瘤患者使用ICIs治疗的用药史

使用ICIs治疗后出现新发的咳嗽、呼吸困难等症状或原有的呼吸道症状加重，伴或不伴有发热

新出现的肺部阴影（主要表现为快速进展的GGO、实变影、网格影、肺小叶间隔增厚、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等CT影像学改变）

CIP是一个除外性诊断，临床上往往需要与肺部感染、肿瘤进展和其他原因所致的肺间质性疾病、肺血管炎、肺水肿等进行鉴别诊断。诊断不明确时，可进行气管镜肺泡灌洗、活检或经皮肺穿刺活检以明确。

CIP的治疗

CIP的治疗需要根据严重程度的分级采取不同的治疗方案。一般来说，对于1级CIP，可先不处理，观察患者的病情变化，定期复查胸部CT。如未改善，则按2级处理。对于2级CIP，可予以静脉甲泼尼龙1mg.kg^-1.d^-1，症状缓解后逐渐减量。对≥3级的重度CIP，应首先考虑永久停用ICB治疗，静脉注射中到大剂量的甲泼尼龙1~2 mg·kg^–1·d^–1，最高剂量不超过4 mg·kg^–1·d^–1，逐渐减量，疗程大于8周。如糖皮质激素治疗效果欠佳，还需免疫球蛋白和（或）免疫抑制剂（如霉酚酸酯、环磷酰胺、英夫利昔单抗、妥珠单抗等）。一般来讲，CIP患者常规需要抗生素治疗。

总结

CIP是irAEs中相对严重的不良反应之一，其危险因素和发生机制尚未完全明确。大多数轻度和中度CIP可通过停用ICIs或使用激素治疗后，能够得到缓解或治愈。对于重度CIP的患者，需要考虑永久停用ICIs。对于中度CIP患者应经多学科门诊（MDT）讨论充分评估后，再决定是否接受免疫再挑战。再次使用ICI时应密切监测不良反应，如再次发生CIP，建议永久停用ICIs。轻、中度CIP的严重程度与ICIs的临床疗效呈一定程度的负相关，而严重的CIP则会增加患者的死亡风险。CIP的发生可纵贯ICIs使用全程，因此，临床医师应当对CIP的早期识别、监测和干预，实行全过程管理。

作者：朱柠

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