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张瑞凤教授：肾病综合征需要临床医生的高度关注

2021-12-10作者：李稳资讯

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又是一年清明时

清明

近日，“京蒙肾病诊治进展暨内蒙古自治区血液净化质控会议”于线上顺利召开，十余位领域内大咖积极参与会议，进行了热烈的学术讨论交流。会后，《中国医学论坛报》特邀呼和浩特市第一医院张瑞凤教授接受访谈，畅谈肾病治疗的临床热点话题。

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京蒙肾病诊治进展暨内蒙古自治区血液净化质控会议上，您所在中心的孙宇医师带来了一例极具参考价值的肾病病例，请您向我们简要介绍下该病例都有哪些特点？诊疗思路上有哪些亮点？

张瑞凤教授：本例患者为42岁男性，主诉为水肿2月余，主要表现为无明显诱因的双下肢水肿，后逐渐累及双眼睑、双上肢。除间断双下肢痉挛无其他不适。个人史、既往史等无特殊。阳性查体主要为双下肢中度凹陷性水肿。实验室检查结果主要表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症。所以，总的来说，肾病综合征的诊断较为明确。另外，由于患者没有干燥综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，肝炎、梅毒、艾滋病的筛查均为阴性，无恶性肿瘤表现，无特殊用药史（尤其是非甾体抗炎药）等，考虑患者为原发性膜性肾病（PMN）。既往PMN称为特发性膜性肾病，是一种罕见疾病，但却是肾病综合征(NS)最常见的原因之一，其占到成人NS病例的35%。

在PMN的发病原因方面，我们进行了如下的分析。第一种是积极利尿导致的低血容量，第二种是急性间质性肾炎，但是由于患者一方面没有特殊用药史，另一方面也没有发热皮疹等表现，所以暂不考虑，第三种是罕见情况下肾静脉血栓导致的肾坏死。患者本身是户外工作者，平时多有肌痛，初始治疗碱化尿液，血肌酐就恢复了正常，考虑是横纹肌溶解。诊断明确之后，后续的治疗也就更有针对性：一方面抗横纹肌溶解，一方面处理急性肾损伤。患者后续的结局也是令人满意的。总的来说，PMN起病原因复杂，需要明确诊断，对症治疗，以达到最优的治疗效果。

本例患者磷脂酶A2受体 (PLA2R)阳性，作为PMN的主要治疗靶点，PLA2R的发现极大地推动了PMN的治疗，请您谈谈目前临床针对PLA2R阳性群体的诊疗策略如何？

张瑞凤教授：原发性膜性肾病中，70%-75%的患者体内存在抗PLA2R 抗体，2%-5%的患者体内发现抗血小板反应蛋白1型结构域7A (THSD7A) 抗体。PLA2R是2009年发现的MN主要靶点，极大地推进了MN的基础和临床研究。尽管存在一定争议，但是，aPLA2Rab在MN患者中确实具有高度特异性，已经成为MN诊断、预后和治疗的有效标志物。PLA2R是哺乳动物甘露糖受体的4个成员之一，尽管该受体在人足细胞以及中性粒细胞和肺泡II型上皮细胞中高度表达，但针对PLA2R的自身抗体仅诱导肾病综合征，而不会对其他器官造成明显损害。在肺组织中，PLA2R或微生物被内吞和呈递，触发气道驻留、抗原呈递细胞（APC）成熟，激活的APC可以依次刺激和激活T细胞，然后激活B细胞。浆细胞在循环中分泌并释放自身抗体，抗PLA2R抗体在肾小球中积累是导致肾脏损害和MN的发病机理。尽管单独评估抗PLA2R抗体可能无法捕捉原发性MN患者中发生的全部机体免疫反应，但是，考虑到抗PLA2R抗体的假定致病作用和B细胞耗竭疗法表现出的治疗功效。阻断B细胞成熟、分化特别是PLA2R特异性记忆B细胞的生产，或许对膜性肾病也是有益的治疗途径。

目前肾病综合征的主流治疗方案如何？请您分享一些药物的排兵布阵的经验。

张瑞凤教授：肾病综合征是一种以严重蛋白尿和低蛋白血症为特征的临床综合征。然而，导致肾病综合征的病因却不尽相同，因此，如何辨别与个性化治疗就成为此类疾病的重中之重。今年9月，日本肾脏病学会在Clinical and Experimental Nephrology上发布了2020年临床实践指南的英文版，就肾病综合征的分类进行了详尽梳理，并根据3种病因出具了特异性的治疗方案，包括微小病变型肾病（MCD）、局灶阶段性肾小球硬化（FSGS）和PMN。对临床实践具有较高的指导意义。

首先，对于MCD群体而言，糖皮质激素是其标准治疗方法，具有高回应率。初始治疗可采用口服泼尼松龙，每日1次，剂量为0.8-1.0mg/kg/d（最大剂量60mg/d），缓解后需持续1-2周。激素需根据以下步骤逐渐减少，每2-4周减少5-10mg。当激素剂量降至5-10mg/d时，需至少持续6个月。此后逐渐减少用量，并在大约1年内停止使用。对于糖皮质激素吸收受损并伴有严重肠水肿的患者，可考虑静脉给药或糖皮质激素脉冲治疗。

然而，MCD经常复发，许多病例可表现为频繁复发的肾病综合征。比如，在6个月内复发2次以上，或激素依赖性肾病综合征，在减量或停止治疗后，连续复发，导致患者不能停止使用糖皮质激素。当肾病综合征复发时，糖皮质激素的剂量等于或低于初始剂量。对于复发患者，可在糖皮质激素中加入环孢素，可使蛋白尿缓解，并防止复发，有利于肾功能的保持。环孢素起始剂量1.5-3.0mg/kg/d，并根据患者血药浓度进行用量调整。此外，还可考虑加入环磷酰胺（50-100mg/d）或咪唑立宾（150mg/d）。

当肾病综合征因MCD频繁复发或糖皮质激素依赖时，可在糖皮质激素处方中加入免疫抑制剂，如环孢素（1.5-3.0mg/kg/d）、环磷酰胺（50-100mg/d）或咪唑立宾（150mg/d）。此外，若患者对以上免疫抑制剂无反应，还可加入利妥昔单抗。然而这些药物并非一线用药。总的来说，建议对复发型MCD肾病综合征的成人患者使用糖皮质激素+环孢素。

同样地，对于FSGS引起的肾病综合征的起始治疗为口服强的松龙，每日1次，起始剂量为0.8-1.0mg/kg/d（最大剂量60mg/d），连续2-4周。严重病例可考虑激素脉冲治疗。缓解后，可开始逐渐减少泼尼松龙的用量，但最佳持续时间尚未确定。在一项观察性研究中，学者认为激素平均维持时间应在6个月。

由于证据不足，对于因FSGS复发和糖皮质激素依赖患者的治疗，其治疗策略参考MCD复发和糖皮质激素依赖患者的治疗方案。对于激素耐药的成人原发性FSGS，使用激素+环孢素进行联合治疗；对于激素抵抗的成年原发性FSGS患者，使用霉酚酸酯和大剂量地塞米松联合治疗。

最后，对于PMN群体，其初始治疗包含了：①单独的保守治疗（支持性治疗、生活方式管理、饮食管理）；②激素的单药治疗（泼尼松龙：0.6-0.8mg/kg/d，持续4周）或③激素+免疫抑制剂联合治疗。如果患者在保守治疗6个月后没有反应，则推荐②和③治疗方法。

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