张晓明 教授

山东第一医科大学第一附属医院泌尿外科副主任医师

中国医疗保健国际交流促进会肾脏移植分会委员

中华医学会器官移植医师分会围手术期学组委员

中国医师协会器官移植医师分会青年委员会副秘书长

山东省医师协会器官移植分会委员

山东省医师协会泌尿外科分会委员

张晓明教授：IFD已成为SOT受者术后死亡的重要原因，其中，隐球菌是仅次于假丝酵母菌（念珠菌）和曲霉的第三大常见病原菌，占比约为7%~8%。SOT受者的隐球菌病是典型的移植后晚期感染，国内外文献报道显示多发生在移植术后16~21个月，好发于肾脏和心脏移植受者，一半以上受者表现为播散性疾病，累及中枢神经系统（CNS），33%会出现真菌血症，隐球菌所致急性脑膜炎的病死率高达72.7%。

作为终末期肾病患者最理想的替代治疗方法，肾移植能显著提高患者的生存质量，近年来，我国肾移植手术数量逐年攀升，每年肾移植数量已近2万例。肾移植受者因长期使用免疫抑制剂，是隐球菌感染的易感人群，肾移植的隐球菌病常表现为CNS、肺部受累或累及两个以上部位的播散性感染。隐球菌病起病隐匿，临床症状不典型，如累及CNS时可表现为头痛、发热、意识淡漠等精神和神经症状；累及肺部可表现为发热、咳嗽等呼吸道感染症状。因此，对于肾移植术后患者需要强调定期随访的重要性。

首先，根据每个患者制定个体化的免疫抑制剂治疗方案，避免长期大剂量激素、免疫抑制剂的使用造成过度的免疫抑制；第二，定期监测患者的免疫功能，如淋巴细胞亚群监测、TTV病毒水平的监测，都会对患者的免疫状态有一定的提示作用；第三，重视患者感染症状，如出现上述精神和神经症状、呼吸道感染症状时需提高警惕，及时就医；对怀疑隐球菌病患者应积极开展血、脑脊液和体液培养、脑脊液墨汁染色涂片镜检、肺穿刺组织病理学检查、隐球菌抗原检测及脑脊液病原体二代测序、影像学检查等，避免延误早期诊断和治疗。

张晓明教授：经过系统的病原学和实验室检查明确诊断为隐球菌病后，开展足量、足疗程的治疗至关重要。隐球菌病的治疗常用药物有两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑和氟胞嘧啶等。需要注意的是，两性霉素B存在肾毒性，且其不良反应与累积剂量相关，研究显示应用两性霉素B治疗30天，64%的患者会发生肾功能损害。因此，对于肾移植术后患者，应密切关注血常规、肾功能和电解质水平。可应用氟康唑治疗，其安全性和耐受性良好，多年的临床实践也充分证实了其治疗肾移植术后隐球菌病的有效性和安全性。

正如前文所述，隐球菌性脑膜炎病死率较高，当前我国尚缺乏移植受者相关指南规范，为更好地指导临床实践，中华医学会感染病学分会于2018年制定了《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》（以下简称“共识”）。治疗方案方面，对于非艾滋病患者分为诱导期和巩固期。诱导期至少持续4周，可选择的方案有两性霉素B＋氟胞嘧啶、两性霉素B+氟康唑、氟康唑±氟胞嘧啶，伏立康唑±氟胞嘧啶等。巩固期至少持续6周，首选的药物是氟康唑±氟胞嘧啶、两性霉素±氟胞嘧啶，或是选择伏立康唑±氟胞嘧啶等。对于艾滋病患者，诱导期和巩固期的治疗与非艾滋病患者相同，增加了至少1年的氟康唑维持期治疗（表1）。

表1  2018版中国《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》

对比此共识和2019年日本医学真菌学学会（JSMM）发布的隐球菌病的诊疗指南中对于隐球菌性脑膜炎的治疗，两者的主要差异在于，第一，日本指南并未对艾滋病或非艾滋病患者进行分类；第二，日本指南将所有患者的治疗阶段分为了诱导期、巩固期和维持期；第三，不同于我国共识中推荐药物治疗的剂量范围，日本指南对于每一种药物都进行了明确的剂量建议。在我看来，隐球菌性脑膜炎治疗疗程较长，同时不同的患者无论是基础疾病、肾移植情况等都存在一定的差异，因此临床上在遵循我国专家共识的基础上，应针对每例患者制定个体化、可耐受的治疗方案。最终根据患者临床症状、相关实验室检查结果考虑停药的时间。治疗疗程通常持续10周以上，长者甚至可达1~2年，后期口服氟康唑治疗，延长药物治疗时间对预防隐球菌复发具有重要的意义。

随着器官移植手术的广泛开展，器官移植术后侵袭性真菌病愈发得到关注和重视，作为领域内医务工作者，我呼吁广大同道积极开展相应的回顾性/前瞻性研究，综合多学科智慧，总结诊疗经验，共同制定具有我国特色的器官移植术后隐球菌病诊疗规范，为患者保驾护航。

张晓明教授：回首近年来我院肾移植术后隐球菌感染的病例，让我印象深刻的是一例青年男性患者，于2014年5月在我院行亲属活体肾移植手术，手术过程顺利，术后肾功能恢复良好，定期门诊复查。术后一年余，在2015年11月因“头痛恶心呕吐2天”入院，脑部CT提示轻度脑水肿，肺部CT发现右下肺局灶性炎症，腰穿脑脊液压力为400 mmH₂O，脑脊液涂片并墨汁染色发现隐球菌，诊断为隐球菌脑膜炎、肺炎。遂给予静脉氟康唑治疗2周，头痛等症状消失，序贯口服氟康唑治疗1年，停药后病情稳定。2019年12月患者因“右下肺炎症4余年，咯血痰2天”再次入院，CT诊断为右下肺占位性病变并空洞形成，为排除肿瘤性疾病行胸腔镜右下肺叶切除术，术后病理报告为慢性炎症，淋巴结内可见大量隐球菌。因此继续给予氟康唑治疗，目前患者肾功能良好，病情稳定，未见疾病复发。

分析这例患者的诊疗全程可以发现：首先，发病符合文献报道，患者在移植术后1年余出现了隐球菌病；第二，患者CNS、肺部呈现播散性感染，规律治疗后仍有隐匿性感染，且潜伏时间较长。这不禁让我们思考，对于这类特殊的患者是否应考虑更强效、更长疗程的联合治疗。综上所述，器官移植术后隐球菌病的治疗任重道远，期待多学科携手共进，共同谱写患者的美好未来。