本篇要点

1.irAEs全程管理：高危筛查、早期识别、分级干预、多学科协作、规范激素使用。

2.重症irAEs管理：确定激素起始剂量、选择二线制剂、制定支持治疗方案、疗效再评估。

【上篇回顾：免疫治疗疗效评估：如何科学判断进展与应答】

近十余年来，以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）为代表的免疫治疗逐渐登上抗肿瘤治疗的舞台，从晚期恶性肿瘤的后线、一线治疗到局部晚期再到围手术期的“夹心饼”模式，免疫治疗几乎涵盖了恶性肿瘤治疗的所有阶段，为更多的患者带来了更好的生存获益。与此同时，免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）不容小觑，其发生率可达15%~55%，已成为影响治疗安全性的关键因素。irAEs的独特机制在于过度激活的T细胞攻击正常组织，其临床表现具有延迟性、异质性、累及多器官和潜在致死性。本文基于目前国内外最新指南，从预防到救治的全流程管理对免疫相关不良反应临床管理策略进行阐述。

预防irAEs始于精准的基线评估。普通患者需要进行血常规、肝肾功能、心肌酶谱、甲状腺功能、垂体功能等基线评估。

对于存在自身免疫疾病活动期的患者，应谨慎使用ICIs，此类患者使用ICIs后irAE发生率可达50%以上；

患者教育是早期识别的关键环节。需重点强调四大预警症状：持续腹泻（每日超过3次水样便或出现血便）、新发呼吸困难（平地行走即感气促）、胸痛心悸伴晕厥以及广泛皮肤损害（体表面积超过30%的皮疹或水疱）等。患者24小时内报告以上症状，可使重症转化率降低40%。

严格遵循CTCAE v5.0分级体系是管理基础：

轻度（1级）irAEs：不良反应表现为无症状或轻微功能障碍，例如皮疹范围小于体表面积的10%，维持ICIs治疗，辅以对症处理。例如皮疹采用中强效外用糖皮质激素，腹泻给予洛哌丁胺等止泻药物。

中度（2级）irAEs：明确影响日常生活的器官损伤，典型如每日4-6次腹泻，立即暂停ICIs治疗，启动口服泼尼松（0.5-1 mg/kg/d）。

重度（3-4级）irAEs：3级指需要住院的器官功能损害（如ALT＞5倍正常上限），4级为危及生命的并发症（如心肌炎伴心源性休克），两者均应永久停用ICIs，静脉给予甲泼尼龙（1-2 mg/kg/d）并启动专科会诊。需要特别关注内分泌毒性的特殊性：甲状腺功能减退患者若TSH＜10 mIU/L且FT4正常，可在充分替代治疗下继续ICIs。

关键决策时间窗决定预后：口服激素治疗的中度irAEs须每日评估，48小时无效即升级静脉方案；静脉激素治疗的重度病例若72小时无缓解，可能为激素抵抗型irAEs，必须启动二线免疫抑制剂如英夫利昔单抗。

免疫性心肌炎作为最凶险的irAEs，死亡率高达40%，主要诊断依据：肌钙蛋白＞1.5 ng/ml（敏感性92%）合并心电图新发Ⅱ/Ⅲ度房室传导阻滞。需要分秒必争进行救治：立即永久停用ICIs并转入CCU，甲泼尼龙1000 mg/d冲击治疗；肌钙蛋白24小时下降不足50%者，加用静注免疫球蛋白（0.4 g/kg/d，共5天）；左室射血分数＜30%的重症患者应提前准备ECMO支持。治疗全程应避免使用β受体阻滞剂。

重症肺炎的确诊依赖影像学支持，高分辨CT典型表现为双肺弥漫性磨玻璃影、小叶间隔增厚、支气管血管束增粗。需要根据患者缺氧程度进行呼吸支持：

所有≥2级腹泻患者（每日＞4次）须48小时内完成肠镜检查。

免疫性结肠炎的典型表现为弥漫性黏膜出血糜烂，而巨细胞病毒性结肠炎多为局灶溃疡伴免疫组化CMV阳性，艰难梭菌感染则可见特征性伪膜形成。

静脉激素治疗48小时无效定义为激素抵抗，此时首选英夫利昔单抗（5mg/kg，第0/2/6周输注），但活动性肝炎患者禁用；维多珠单抗（300mg静注）作为替代方案时，需要警惕进行性多灶性脑白质病的神经毒性，用药期间出现意识障碍需要紧急排查。

在肝脏毒性的鉴别诊断中，irAEs约占65%。管理需要遵循阶梯原则：首先排除活动性病毒性肝炎及肿瘤进展，继而静注甲泼尼龙（1mg/kg/d），若72小时后转氨酶未降，则加用吗替麦考酚酯（1g Bid），该方案可使85%患者肝功能在2周内恢复。在转氨酶＞20倍正常上限时，需要评估肝衰竭风险。

甲状腺功能异常者每4~6周检测TSH，＞10 mIU/L时开始给予左甲状腺素替代治疗（1.6 μg/kg）；垂体功能低下患者需要评估晨起皮质醇水平，＜3 μg/dL时给予氢化可的松（50-100 mg/m²/d）治疗；新发I型糖尿病伴酮症酸中毒时，应立即启动胰岛素泵治疗，此类患者约30%需要终身胰岛素治疗。

糖皮质激素给药策略直接影响预后。

2级irAEs采用泼尼松口服（0.5-1 mg/kg/d），症状缓解后维持2周，此后每周减量10%至10 mg/d，再以每周2.5 mg递减，总疗程4~6周；3~4级irAEs需要静注甲泼尼龙（1-2 mg/kg/d），缓解后转为口服等效剂量，总疗程延长至8~12周。

并发症防控亦至关重要。接受泼尼松≥20 mg/d超过4周者，需要预防性给予复方新诺明（480 mg/d）防治肺孢子菌肺炎；所有患者应补充钙剂及维生素D预防骨质疏松；定期监测血糖变化，尤其关注激素使用后72小时的高血糖峰值，随机血糖＞16.7 mmol/L者需要启动胰岛素治疗。

ICIs再挑战需要个体化评估。

皮肤1~2级毒性缓解后可重启治疗；内分泌毒性经替代治疗稳定者仍可继续用药。但心肌炎、重症肺炎及神经系统毒性患者永久禁用ICIs。对于结肠炎患者，若需要重启治疗必须满足三大条件：症状完全缓解、肠镜证实黏膜愈合、停用激素超过4周，否则复发率高达35%，且半数进展为3级以上毒性。

特殊人群管理需特别注意。老年患者（＞75岁）起始激素剂量应减少25%，因其真菌感染风险增加2倍，建议每周筛查G试验及GM试验；此外，80岁以上的患者应该谨慎使用免疫治疗。妊娠期使用PD-1/PD-L1抑制剂可能影响胎儿甲状腺发育，因此不推荐怀孕的女性肿瘤患者使用免疫治疗。

建立分级响应机制至关重要：轻中度irAEs通过线上会诊协调专科支持；3~4级病例需要24小时内启动现场多学科会诊，包括肿瘤科、相关器官专科（如心内科/呼吸科）及风湿免疫科专家。

会诊需要明确三大任务：确定激素起始剂量（如心肌炎直接采用1000mg/d冲击）、选择二线制剂（如激素抵抗性结肠炎优选托法替布10mg Bid）、制定支持治疗方案（如免疫性肺炎的呼吸支持策略）。每48小时进行疗效再评估，无效病例需要升级治疗。

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