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Gynecologic Oncology丨I期成人颗粒细胞瘤患者的临床病理分析和复发预测

2024-04-16作者:论坛报雨彤资讯
原创


成果名称:I期成人颗粒细胞瘤患者的临床病理分析和复发预测

发表期刊:《妇科肿瘤学》[Gynecologic Oncology,IF(2022):4.7]

通讯作者:陈杰 于双妮

第一作者:刘怡琳

主要作者单位:中国医学科学院北京协和医院



推荐理由

卵巢成人型颗粒细胞瘤(AGCT)是较为罕见的肿瘤,具有较高的远期复发的特点,但是复发的相关危险因素却知之甚少。本研究基于肿瘤临床、病理和分子特征,提出了预测AGCT术后复发风险的模型,具有较好的敏感度和实用性。


研究解读


本研究聚焦于一种罕见的卵巢恶性肿瘤——卵巢成人型颗粒细胞瘤(adult granulosa cell tumor of ovaries, AGCT)。与一般大众熟知的卵巢上皮性恶性肿瘤相比,AGCT具有更高的生存率,超过90%的患者具有FOXL2基因的特征性体细胞突变。虽然大部分患者为I期患者,却同时也有较高的复发率和晚期复发的特点。AGCT好发于绝经后女性,也有相当一部分发生于育龄期女性,因此手术治疗方式包括保留生育手术及非保留生育手术等。目前的临床难题是,虽然确诊时大部分患者为I期患者,却具有较高的复发率,许多患者因肿瘤复发,而进行了多次多器官部位的手术治疗,生存质量受到很大影响。临床工作中对于肿瘤复发的危险因素知之甚少,很难对患者进行危险度分层及建立适当的随访方式。


本研究收集了北京协和医院2000 年至 2021 年 期间就诊的 238 例诊断为AGCT 的患者,首先通过Sanger测序筛选出130例明确为FOXL2 (C402G) 基因突变的病例,系统分析了23项临床信息、27项大体及镜下形态学病理特征以及22项免疫组化或特殊染色结果。随后,聚焦于占比最高的I期患者,进行了单因素和多因素生存分析来发现可能的复发相关因素,进一步构建了列线图(nomogram)和简化的复发预测模型,并进行了内部验证以评估预测复发的可靠性。


研究结果发现接受生育保留手术、雌激素受体-α (ERα) 评分 (>0.25) 和 Ki-67 指数 >15% 是 I 期疾病患者复发的独立危险因素(偏差校正 C 指数:0.776) 。同时构建了一个具有良好拟合校准图的列线图; 5 年和 10 年 RFS 预测的曲线下面积 (AUC) 分别为 0.883 和 0.906。最后,构建了包含 3 个预测因素(ERα 评分、Ki-67 指数和初次术式)和 2 个风险分层亚组(低风险和高风险)的简化模型,其 5 年和 10 年 RFS 预测的 AUC 分别为 0.825 和 0.850。 Kaplan-Meier 生存曲线显示低风险组和高风险组之间的 10 年 RFS 存在显著差异 (p < 0.001)。


本研究为近年来国内大型的有关AGCT的单中心回顾性研究,已于2023年7月发表于妇产科肿瘤顶级期刊《Gynecologic Oncology》(JCR分区1区),影响因子4.700。


专家点评


卵巢成人型颗粒细胞瘤(AGCT)是一种较为罕见的卵巢肿瘤,却是最为常见的卵巢性索-间质肿瘤。虽然其生存率较高,但其却具有较高的复发率,并具有远期复发的特点,许多患者复发是出现在术后5-10年或更久的时间,因此需要长时间的跟踪随访,也给临床研究带来了很大的难度。AGCT确诊时多为I期的早期患者,但是许多I期的患者也发生复发,复发的相关因素除了与肿瘤分期相关外,还有很多未明之处,这些均值得我们去进一步探索。因此,寻找AGCT复发的相关因素,并对患者进行危险度分层,完善随访策略,对于AGCT的治疗和长期管理是非常重要的。


我们的研究首先对AGCT病例进行了全面翔实的临床及病理特征总结与分析,进一步通过FOXL2基因检测和肿瘤分期,将研究目标锁定至具有FOXL2 (C402G) 基因突变的I期患者。对患者的临床、病理形态学、免疫组化进行了整合性分析,发现了3个具有统计学意义的独立预后因素,包括接受生育保留手术、雌激素受体-α (ERα) 评分 (>0.25) 和 Ki-67 指数 >15%。


基于此,我们构建了可视化的列线表(nomogram),可以更加直观地看到具有不同危险因素的患者5年及10年的复发风险。此外,我们进一步构建了简化的复发风险模型,通过赋分将患者分为低危组及高危组,以更方便的应用于临床。不仅如此,我们的研究发现较高的雌激素受体水平,可能与更高的复发风险相关,这与目前国外的前沿进展不谋而合。已有针对抗雌激素治疗的药物(阿那曲唑)应用于AGCT的临床研究,并取得了一定的进展。我们的研究成果也为未来更广泛的激素治疗临床研究提供了基础和支持。


总之,我们首次通过大样本的循证医学的证据提出了AGCT中能够预测复发的临床病理学上的重要因素,采用这些预测因素能够对AGCT患者进行复发风险分层,以便更好地施加临床干预和对患者进行长期随访管理,我们的研究成果在国际上展示了中国人在卵巢性索间质肿瘤研究中不可忽视的贡献。



创新背后


初衷:研究想法最初是由陈杰教授和于双妮副教授提出的。团队近十几年来一直关注妇科肿瘤的病理诊断和临床基础研究,以前比较偏重于常见的恶性程度较高的上皮性肿瘤,但在临床工作中,我们发现在书本中被认为“罕见”的卵巢成人型颗粒细胞瘤(AGCT)在实际工作中会慢慢积累一些,就让我们有机会去更深入的了解、认识它。


其中不少患者是因肿瘤复发就诊的,更有一部分患者因多次复发并进行病灶切除,生活质量受到很大影响,更有甚者因多器官衰竭而离世。然而,这些患者初诊时大部分是I期的早期患者,这不仅引发了我们的思考,哪些因素会提示患者的复发/转移,又有哪些患者是具有复发高风险呢?如果在治疗之初即能辨识出这些特征或危险因素,我们就可以对这部分患者很早就进行医疗干预,比如扩大切除,加放疗或化疗,或密集随访,尽可能地延缓或减少肿瘤的复发,这就是我们最初想要弄清楚的问题。


四年多的研究故事:问题提出后,我们查阅了大量文献,并对已有的病例的临床及病理信息进行了复核。由于近二十年来,对于AGCT的认识在不断提升和更新,首要的任务就是对几十年前的早期病例进行梳理和明确诊断。


为此,我们应用了基因检测技术来帮助筛查具备AGCT特征性突变的患者,并对所有的切片进行了进一步阅片复核。同时,我们发现国内外针对AGCT的病理形态学与预后相关的研究,所涉及的形态学指标比较少,研究结果不一致。因此,我们进一步依托现有文献书籍,对AGCT的形态学指标进行了进一步的筛选和标准化定义,并对每一套切片的形态学特征,进行了细致的记录、归纳和分析。这是一个极为耗时而又庞大的工作,然而为了得到更为精准的结果,一切的努力都是值得的。


未完待续:对于卵巢颗粒细胞瘤的探索才正扬帆起航,未来进一步的模型验证,基于雌激素受体/雌激素水平相关的临床试验,以及首次术后的再分期和辅助放化疗等与复发的相关性,尚且值得进一步深入的探索。我们也将继续砥砺前行,努力将研究成果与临床接轨,造福于患者。



作者介绍


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通讯作者

于双妮

北京协和医院病理科副主任医师,亚专业为女性生殖系统及消化系统病理诊断,主持国家自然科学基金等多项基金,发表论文多篇;中华医学会病理学分会学组委员,北京市病理学会青年委员,中国医师协会全国微无创学会妇科病理专委会秘书,中国老年医学会病理分会青年副主委。

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通讯作者

陈杰

北京协和医院病理科主任医师、博士生导师,师从刘彤华院士,北京协和医学院长聘教授,中国医学科学院、北京协和医学院学位委员会委员及第二临床分委会主席。曾任中华医学会病理学分会两届主任委员,教育部科技委生物与医学学部委员,国家病理质控中心主任,中华病理学杂志两任总编辑,北京协和医院副院长、党委副书记,病理科主任、北京协和医学院病理系主任,北京医学教育协会会长、健康中国2020战略研究专家。1996年获国家杰出青年基金。主持国家科技支撑课题和国家行业基金课题及9项国家自然科学基金课题。已发表学术论文400余篇,SCI收录论文150余篇。获国家科技进步奖二等奖1项,省部级奖9项。主编全国长学制统编病理学教材及胰腺专著18部。

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第一作者

刘怡琳

2020年博士毕业于北京大学第一临床医学院。2020-2023年为北京协和医院病理科临床博士后,导师陈杰教授。现为北京协和医院病理科住院医师。





团队介绍


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北京协和医院病理科陈杰教授团队深耕于临床病理诊断和研究领域,具有丰富的疑难疾病的诊断经验,特别专注于消化系统疾病领域。团队由老中青不同梯队成员组成,担负医疗、科研与教学任务。带头人陈杰教授是北京协和医院病理科主任医师,博士生导师,曾任北京协和医院副院长、病理科主任,是国家杰出青年基金获得者,历任中华医学会病理学分会主任委员、中华病理学杂志总编辑、全国病理医师定考专家委员会主任委员、北京医师协会病理分会会长等职务。团队多次获得国家973重点研发基金、国家自然科学基金等资助,发表文章400余篇;著书多部,其中包含全国统编本科生及研究生教材;获得发明专利多项。


每一项临床研究都倾注着研究团队的心血结晶。学习过后,您是否有所收获?或有疑问想与主创团队分享?请在评论区留言,期待与您交流!

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