中国医科大学附属第一医院团队前期研究总结了 49 例脓毒症肝损伤的临床表型，其中高胆红素组（血清总胆红素＞34.1 μmol/L）占 34.7%，高转氨酶组（血清丙氨酸氨基转移酶＞ 80 U）占 44.9%，高胆高酶组（血清总胆红素＞34.1 μmol/L且血清丙氨酸氨基转移酶＞ 80 U）约 20.4%。约 55.1% 脓毒症肝损伤发生于入 ICU 2 d 内。转出 ICU 时，约 69.4%患者的肝功能未完全恢复，其中高转氨酶组肝功能恢复率最高 (45.5%)，高胆红素组最低 (11.8%)。

PART.01

缺氧性肝炎

缺氧性肝炎 ( 也称为休克性肝脏、缺血性肝炎或缺氧性肝损伤 ) 由低氧血症或低灌注引起。此外，肝窦内皮细胞损伤、微血栓形成等也可降低肝脏的组织灌注。

重症患者缺氧性肝炎的发生率约为 10%，并且与院内病死率 ( 约为 50% )相关。

缺氧性肝炎的临床标准包括呼吸或循环衰竭；血清氨基转移酶水平突然升高 ( 通常 > 正常水平上限的 20 倍 ) ；并排除其他急性肝细胞坏死原因，如急性病毒性或药物性肝炎。

在最初的缺氧性肝损伤后，约 1/3 患者发生胆汁淤积性肝功能障碍。

PART.02

脓毒症引起的胆汁淤积

胆汁淤积是脓毒症的常见并发症，其原因可能是胆汁形成受损 ( 肝细胞胆汁淤积 )，也可能是小胆管或大胆管胆汁流动不良 ( 胆管胆汁淤积 )，不一定是胆道梗阻。

脓毒症患者出现胆红素升高时，要检测直接胆红素和间接胆红素以及尿胆原等指标，并进行床头超声观察肝内外胆管是否扩张，进一步明确胆红素升高的原因。

在胆汁淤积条件下，血清胆汁酸浓度增加，会对器官功能产生负面影响，导致葡萄糖和脂质代谢受损，免疫反应受抑制，血管扩张和肾功能受损。

胆汁酸超载导致氧化应激增加，细胞膜通透性增加，胆汁转运蛋白从质膜至胞质再生及收缩受损。

血浆胆汁酸水平在预测脓毒症患者的短期病死率方面优于胆红素水平。

脓毒症患者的胆汁淤积和黄疸与感染风险增加有关，包括细菌移位、胃肠道并发症和肾功能衰竭，从而导致至少 2 倍的病死率。

PART.03

继发性硬化性胆管炎 (SSC)

重症患者硬化性胆管炎，也称为 SSC 或缺血性胆管病，其特征是炎症、纤维化和胆管破坏。

SSC 与肝硬化的快速进展相关。

作为一种潜在的机制，胆管上皮细胞极易受到缺氧影响，从而引发不同形式的细胞死亡，如细胞凋亡或坏死。

重症患者 SSC 的主要危险因素是严重的全身性低血压，创伤或急性呼吸窘迫综合征以及全身炎症反应综合征，这表明缺血和炎症是SSC 的主要诱因。

早期有效的原发病治疗是防治脓毒症缺氧性肝炎和胆汁淤积的基本策略。

早期液体复苏和应用血管活性药物是脓毒症和感染性休克治疗的基石，有助于改善肝脏灌注并预防肝功能障碍。

有趣的是，研究表明儿茶酚胺特别是肾上腺素，可诱导 LPS 样炎症反应，激活 α₁- 肾上腺素受体，收缩微血管，这可能加剧脓毒症期间肝功能障碍。

迄今为止，还没有针对缺氧性肝炎的特异性治疗方法。

他汀类药物可能有保护作用，一项临床研究显示，在 ICU 入院前的他汀类药物治疗可能会降低危重患者缺氧性肝炎的发病率。

使用强化胰岛素治疗来严格控制血糖已被证明可减少胆汁淤积。

与肠外营养相比，肠内营养可降低胆汁淤积、保护肠道屏障、减少肝脏代谢相关并发症以及维持肠肝循环。

因此，应尽可能在脓毒症肝损伤患者中尝试肠内营养。

无论给药途径如何，都应避免摄入过多的热量，以免加重肝脏脂肪变性。

支链氨基酸以及鱼油等对脓毒症肝损伤的有益作用尚未得到临床研究证实。

动物试验表明，皮质类固醇能够重建胆汁转运，对脓毒症诱导的胆汁淤积具有免疫调节作用。

然而，类固醇皮质激素在脓毒症及感染性休克的治疗仍存在争议，因为它是一把“双刃剑”，在抗炎的同时，糖皮质激素会抑制免疫功能。

值得注意的是，在亚组分析中，皮质类固醇治疗的患者在 ICU 第 1 周肝功能衰竭的改善速度明显快于无皮质激素治疗的患者，但这种效应与病死率降低无关。

中国医科大学附属第一医院在临床上也有应用糖皮质激素治疗脓毒症胆汁淤积的成功经验，需要综合评估肝损伤的类型、原发感染控制情况等因素，把握好激素应用的时机、剂量和疗程。

对于原发感染得到有效控制，除外胆道梗阻等因素，直接胆红素水平仍居高不下的患者，可以尝试短疗程的糖皮质激素治疗。

使用新鲜冰冻血浆的高容量血浆置换对于脓毒症肝损伤 ( 高胆红素血症 ) 患者来说是一种不错的选择。

高容量血浆置换改善了急性肝功能衰竭患者的无移植存活率，并且降低了全身炎症反应。

此外，近年来兴起的胆红素吸附技术疗效确切，相对于血浆置换具有出血风险小等优势，但是价格昂贵，其疗效仍需临床进一步验证。

血浆置换及胆红素吸附等技术多与连续性血液净化技术联合应用治疗脓毒症肝衰竭。

有关这些技术在脓毒症肝衰竭中应用的指征和时机尚无定论，多是参照药物、毒物、酒精、肝炎等病因所致肝衰竭的标准执行。

肝衰竭诊断标准一般包括血清总胆红素 (TBIL) ≥ 171 μmol/L或每日上升≥ 17.1 μmol/L、血浆凝血酶原活动度(PTA)＜40%等。

然而，脓毒症本身也可导致凝血功能障碍，以消耗性凝血病为主要表现 (肝衰竭引发的凝血病以凝血因子合成不足为主)。

所以，即便肝功能未见明显异常，脓毒症也可能引起 PTA 下降。

因此，PTA 等指标是否适用于脓毒症相关肝衰竭的诊断仍有待进一步探究。

值得一提的是，上述这些技术都属于对症治疗手段，脓毒症肝衰竭患者的转归往往取决于原发病情况，而这些技术为此类极危重患者的恢复赢得了宝贵的时机。

脓毒症肝损伤患者也易合并凝血功能障碍，一方面由于肝脏合成凝血因子的能力降低，需要外源性补充凝血因子，同时要注意维生素 K 的补充。

另一方面，还要警惕输注凝血因子可能加重微血栓形成。

因此，在脓毒症肝损伤患者发生严重凝血功能障碍，甚至弥散性血管内凝血 (DIC) 时，应该细致分析患者病情，细致解读凝血指标的变化，制定适合的治疗方案，避免盲目输注血制品。

最后，由于重症患者应用药物的种类较多，发生肝脏损伤时，要避免应用肝毒性的药物，最大限度地降低肝脏损伤的风险。