近年来，尽管液体复苏、抗感染等治疗措施取得了较大进步，但脓毒症的死亡率仍然居高不下，随着研究的不断深入，人们发现免疫功能紊乱导致的免疫失衡是其重要原因。管向东教授及团队在2013年发表的以胸腺肽α1为代表的ETASS研究显示出免疫治疗在脓毒症救治中的前景，获得了国内外学者的普遍关注及认可。但对于脓毒症的免疫治疗，还需要进一步探索切实的临床证据与精准的使用时机。因此，重症免疫研究协作组联合中国医学论坛报社发起“脓毒症免疫功能监测和治疗流调与最佳临床实践项目”，项目已于2019年8月23日在广州扬帆起航！继西南区、南区、中区、北区启动会之后，11月23日，东区启动会于第五次中国医师协会胰腺病专业委员会学术年会之际在金陵南京成功召开！来自上海、江苏、山东及安徽等东部地区的众多重症领域专家、学者共同出席了本次启动会。

李维勤 教授

大会主席东部战区总医院李维勤教授在启动会开场发言中表示，“脓毒症免疫功能监测和治疗流调项目”接下来将是重症免疫研究协作组重点推进的一项工作，流调结果将对下一步开展免疫相关的临床研究或治疗产生推动作用。

上海交通大学医学院附属瑞金医院北院陈德昌教授、山东省立医院王春亭教授和东南大学附属中大医院杨毅教授通过视频对流调项目在东区启动表示祝贺，同时指出目前临床上脓毒症免疫治疗所面临的挑战，并对项目工作的开展提出要求和期望。

吴健锋 教授

接下来，项目发起者中山大学附属第一医院吴健锋教授介绍了项目背景、目的、意义及开展计划。

启动仪式

启动仪式环节，吴健锋教授率领重症免疫研究协作组东区核心成员安徽医科大学附属第一医院许伦兵主任医师、南京医科大学附属苏州医院刘军教授、东部战区总医院柯路教授、东南大学附属中大医院谢剑锋博士及协办方中国医学论坛报社项目负责人陈秋宇女士登上舞台，在全场重症医师们的注视下按亮了象征项目启动的灯柱。伴随着吴健锋教授宣布“东区启动”之声，“脓毒症免疫功能监测和治疗流调项目”在东区正式启动。

启动仪式之后的学术环节，山东大学齐鲁医院（青岛）吴大玮教授、蚌埠医学院第一附属医院何先弟教授、谢剑锋博士、吴健锋教授、复旦大学附属中山医院诸杜明教授分别带来《脓毒症的早期识别与预警》、《脓毒症病例的PICS综合征：诊断与处理》、《如何用流式细胞仪监测浓度患者免疫功能》、《脓毒症免疫调节的研究进展》及《脓毒症免疫抑制监测》专题报告，从多个角度分享脓毒症的诊治经验。

会议现场

会议期间，项目组特别采访了协作组成员刘军教授、柯路教授和谢剑锋博士，邀请专家们就目前脓毒症免疫治疗的现状、未来前景、临床诊治经验及脓毒症免疫功能监测与治疗流调项目发表自己的观点与看法。

附：采访文字要点

近年来，免疫治疗在各个领域的研究与临床实践均取得了显著成果，在重症领域也越来越受到国内外专家的关注与认可。目前全球范围内也有多项研究在脓毒症领域开展，能否请您谈谈目前脓毒症免疫治疗中所面临的挑战是什么？免疫治疗的在该领域的未来前景如何？

刘军教授：首先在重症领域，脓毒症是一个常见的危重症，在‍除CCU以外的常规ICU中，脓毒症的病例数大约占到总病例数的1/3。尽管近年来在抗生素合理使用、早期积极液体复苏及集束化管理、器官功能支持治疗等方面取得长足进步，脓毒症的病死率仍有30%-40%，如果发展到感染性休克，可高达50%~60%，如果想再进一步降低脓毒症的病死率，就必须从脓毒症的机制上寻找突破。Sepsis 3.0定义为感染诱发失调的机体反应导致危及生命的器官功能障碍，这些失调的机体反应包括免疫、凝血、内分代谢等多个系统的失衡，但每个系统失衡对结局影响的比例是有差别的，免疫系统失衡是其中一个非常重要的机制，而针对免疫炎症反应紊乱，免疫调节治疗毋庸置疑是现在和将来应该研究和攻克的方向。目前存在的困难有哪些？从基础研究来说，虽然目前对脓毒症机制的认识较前有长足的进步，但离勾画出脓毒症发生发展的病理生理全貌还有很大的距离。‍从临床免疫调节治疗来说，虽然免疫调节治疗对脓毒症患者的重要性已达成共识，但对于具有高度异质性的脓毒症群体，如何筛选有免疫抑制的患者？如何判断免疫抑制的类型，患者是以固有免疫功能抑制为主还是以获得性免疫功能抑制为主，怎样实现目标导向的精准免疫调节治疗？即使筛选了患者，判定了免疫抑制的类型，又该如何选择药物用法用量？这些问题，目前临床上都没有一个好的回答。将免疫调节治疗恰当的用在最合适的患者身上，如何将这个想法落实到临床，我想未来还需要用更多的临床研究来回答。

柯路教授：澳大利亚和新西兰的数据显示，脓毒症在21世纪前10年里病死率有一个非常明显的下降，‍‍但这10年之后，直到现在，脓毒症的病死率都未能再进一步下降。在器官功能支持、液体复苏、病灶清除及抗生素合理使用等都相对成熟的澳新医疗体系之下，进一步降低脓毒症的病死率仍然很难，那么免疫治疗可能会是一个突破口。另外我们看到，随着前面提到的这些ICU技术的发展，更多的患者能成功脱离早期危重症状态，从ICU存活下来，但在之后的3个月、6个月或1年内发生死亡。这部分患者的死亡原因里，免疫系统可能扮演了非常重要的角色，但免疫系统到底如何工作？免疫治疗又究竟能发挥什么作用，现有的证据是缺乏的，未来肯定需要累积更多的临床证据。‍‍值得一提的是，目前在进行的研究，也包括我们自己的研究，更多的集中在IN-ICU患者，未来我觉得脓毒症的治疗和随访窗口期应该延长到POST-ICU患者。每个人的免疫功能都是持续变化的，所以我个人认为免疫功能的监测和治疗在这部分脓毒症POST-ICU患者中还是有相当大空间的。

谢剑锋博士：谈到脓毒症患者的免疫功能，首先不同患者的免疫功能不一样，患者的基础状态、感染严重程度及‍病原学的不同，都可能导致不同的免疫功能反应；其次同一患者在不同阶段的免疫功能也不一样。因此针对一个特定的患者，单纯的抗炎或者增强免疫可能都不合适，需要在监测免疫功能状态下进行精准化的免疫调控。比如患者以炎症反应过强为主，那可能抗炎治疗有效，如果这个患者的‍炎症反应指标不高，而免疫功能监测显示免疫抑制明显，使用免疫增强药物可能会改善预后。此外，‍临床上更常看到，患者在出现高热，CRP及IL-6升高，呼吸、心率加快等炎症反应指标升高时，同时伴有淋巴细胞减少，淋巴细胞表面抑制性的表达升高，提示患者同时存在炎症反应与免疫抑制，进一步增加了免疫调控的难度。理想的状态应该是，针对引起炎症反应过度或免疫抑制的机制进行靶向性的调控，然而目前绝大部分研究仍然处于临床前阶段。针对比如动物研究显示阻断PD-L1/PD-1信号通路，可以改善脓毒症预后，目前已经推向临床，但其是否真的可以改善预后以及探寻合适的适用人群，还有很长一段路要走。‍‍所以说，如何识别患者的免疫状态及其所处的免疫阶段，采取精准的靶向治疗是目前脓毒症免疫治疗最大的问题，未来一旦弄清这些问题，将脓毒症患者进行分层，免疫治疗应该能为合适的患者带来益处。

如何评价免疫增强剂胸腺肽α1在脓毒症的治疗作用？能否具体谈谈您的临床经验？

刘军教授：多器官功能障碍是脓毒症的主要死亡原因，而免疫炎症反应紊乱在多器官功能障碍的发生发展过程中发挥至关重要的作用，针对免疫炎症反应紊乱，毫无疑问免疫调节治疗是可以发挥作用的。尽管目前临床上免疫功能监测不是非常理想，但确有一些‍临床指标是可以提示患者可能存在免疫抑制，比如淋巴细胞计数及比例，单核细胞人类白细胞抗原-DR（HLA-DR）的表达。临床上对于脓毒症患者，如果免疫功能监测提示患者以免疫抑制为主，就可以使用胸腺肽α1或白介素-7等免疫增强治疗。目前我们暂未使用白介素-7，而胸腺肽α1的使用主要是参考ETASS研究的结果，最大的体会是胸腺肽α1安全性较好，副作用少，但胸腺肽α1具体是如何发挥作用，又究竟能为患者带来多大的获益，未来还需要进行更多相关的临床研究。

柯路教授：我们是一个以腹部外科为底部的ICU，患者大多是难以控制的腹腔来源感染灶，在我们参与多中心RCT研究——TESTS研究之前，更多的聚焦在感染灶的清除，并未将免疫治疗提到相应的高度。由于TESTS研究的双盲设计，虽然目前无法评估免疫治疗的疗效，但从研究中，我们至少体会到对于这类患者，免疫治疗的时机或许是可以提前的。未来也希望通TESTS研究，能够进一步证实胸腺肽α1对严重脓毒症患者具有良好疗效。

谢剑锋博士：如果将脓毒症患者先分层，再选择合适的患者进行免疫治疗的话，我对免疫治疗是有信心的，因为从已发现的脓毒症病理生理机制上来看，是有理论依据的。目前临床上，对HLA-DR表达低或淋巴细胞计数低的脓毒症患者，我们一般会使用胸腺肽α1等免疫增强剂。如果患者毒血症状严重，也会增加使用剂量。但目前这些都是基于自己临床经验的总结，未来也希望对数据进行统计后，可以得到比较充足的临床证据以指导临床治疗。

能否谈谈您对“脓毒症免疫功能监测和治疗流调项目”的理解和期望。

刘军教授：在临床上，如何落实“将免疫治疗恰当的用在最合适的患者身上”这个想法，需要用更多的临床研究来回答。现在开展的“脓毒症免疫功能监测和治疗流调项目”是对全国ICU免疫治疗的一个现状调查，其结果将有利于未来设计、开展一些高质量的多中心临床研究，为临床落实脓毒症免疫治疗提供更可靠的依据和方向。

柯路教授：因为现在我们对全国的脓毒症免疫治疗现状了解很少，所以这个流调是很有意义的。我个人是希望可以通过流调筛选出一些临床中心，然后结合TESTS研究数据提供的信息，对脓毒症患者进行分层，在这个基础之上再进一步开展相关的临床研究或治疗。

谢剑锋博士：首先，我对这个项目‍‍非常感兴趣，也认为是值得去做的事情。‍‍但有两个值得思考的问题：第一，鉴于我国特殊国情在内的一些因素，使得这个流调主要是在三级医院开展，不涉及或极少涉及二级医院，那么这样产生的一个流调结果，并不能代表中国整体的现状，采用分层随机抽样可以提高研究结果的代表性。第二，这样的流调方案只是一个临床治疗和认知水平现状上的调查，未来还需要根据结果加强免疫功能监测规范化培训，进一步开展研究明确免疫调控在脓毒症中的意义。

编辑|中国医学论坛报 陈秋宇

摄影|第五次中国医师协会胰腺病专业委员会学术年会摄影师 徐鹏