6岁男孩，以“发现右侧胸壁包块2个月，伴间断发热”入院。患儿自幼确诊为慢性肉芽肿病。查体：右侧胸壁见约8×7.5cm包块，边界清，活动度差，质韧，中心区有波动感，皮温不高，无红肿，双肺呼吸音粗，右肺呼吸音略低。肺部CT：肺内间、实质病变，右侧胸腔积液。右下胸壁局限性增厚，密度偏低，沿肋骨间隙向内延伸。胸壁软组织包块穿刺脓液培养为烟曲霉菌。予伏立康唑及局部抽脓治疗后，胸壁包块明显缩小。

烟曲霉感染引起的胸壁脓肿

儿童侵袭性曲霉菌病(Invasive Aspergillosis, IA)是免疫功能低下儿童最常见、最严重的感染性并发症之一。儿童IA的发病率逐渐增加。烟曲霉是IA中最常见的致病菌种，儿童侵袭性烟曲霉感染最常引起肺部疾病，其次为皮肤感染、鼻窦、中枢神经系统，而烟曲霉导致的胸壁脓肿甚为少见。

图1 胸壁包块

曲霉菌(Aspergillus)普遍存在于自然界，分布于土壤、垃圾、腐败的食品中，人们经常会接触到其孢子。曲霉中常见的致感染菌为烟曲霉(A. fumigatus)，其在曲霉菌中致病力最强，其他包括黄曲霉(A.flavus)、土曲霉(A. terreus)、黑曲霉(A. niger)等。烟曲霉在沙氏培养基的菌落质地呈绒毛状或絮状，表面呈深绿色、烟绿色，背面苍白色或淡黄色；显微镜下分生孢子头短柱形，呈深浅不同的绿色。分生孢子梗光滑，带绿色，近顶端膨大形成倒立烧瓶状顶囊，顶囊有单层小梗，布满顶囊表面4/5，仅上半部产生孢子。所有曲霉菌丝的共同特点为有隔膜菌丝，直径3-6μm，分支呈锐角45°，菌丝两侧平行。组织病理中，若发现一个水果样的曲霉头可以确定诊断。在HE染色中菌丝不易识别，但在银染如Gomori染色中很明显。

图2 烟曲霉菌落

图3 烟曲霉镜下表现（乳酸酚棉蓝染色）

图4 镜下菌丝形态（呈45°角分支）

儿童侵袭性曲霉菌病的宿主因素与成人相似。易感人群为严重免疫功能低下儿童，包括血液系统恶性肿瘤（特别是急性髓细胞白血病）接受化疗和造血干细胞移植术后、原发免疫缺陷病儿童，尤其是慢性肉芽肿病（Chronic granulomatous disease，CGD）。CGD因吞噬细胞功能异常导致多种感染，真菌感染占约20%，其中曲霉是最常见的真菌感染，约占80%。

曲霉，尤其是烟曲霉菌引起的肺炎或败血症是最常见的致死原因。此外，易感因素还包括中性粒细胞缺乏症、接受高剂量激素治疗、其他免疫抑制状态、接受实体器官移植、早产新生儿等。

曲霉菌感染的原发感染最常发生于吸入分生孢子后的肺部或鼻窦，有时可经胃肠道传播、皮肤直接感染或血行播散引起气管支气管炎、鼻-鼻窦炎、脑脓肿、骨髓炎、心内膜炎和胃肠疾病等。胸壁的曲霉感染（包括骨髓炎）有1/3是由肺部感染直接侵犯导致。 

IA的临床表现因涉及不同系统而不同，肺部曲霉菌病最常见，播散性曲霉菌病还可累及鼻-鼻窦、中枢神经系统感染、皮肤、肝、肾、心、甲状腺、骨骼等，胸壁脓肿少见。发热是最常见的表现，部分患者仅表现为发热。肺部受累可出现咳嗽、呼吸困难、咯血、胸痛症状等。胸壁受累多与潜在的基础疾病如CGD有关。在CGD患者中，曲霉菌感染可累及胸壁及周围肋骨、胸骨、椎骨引起骨髓炎。临床表现不典型，发热比例低，进展缓慢，因此常不易被发现。

对感染部位体液进行真菌镜检、培养以及组织标本的病理学检查及培养仍是确诊IA的金标准。分子检测技术，如PCR技术简便，快捷，高效，有利于早期诊断。二代测序技术可能有利于病原诊断，但要结合临床进行结果综合判读。此外，真菌生物标志物如半乳甘露聚糖试验（galactomannan, GM）对IA诊断有重要意义。高危儿童血清GM试验总体敏感度、特异度分别为76%、86%，且阳性出现时间早于出现临床症状和影像学表现，利于早期诊断。免疫功能低下人群支气管肺泡灌洗液（BALF）样本的GM敏感度和特异性更高，诊断价值高于血清样本。需要注意的是中性粒细胞减少、土曲霉菌等生长缓慢的曲霉菌感染以及合并CGD等情况下GM试验敏感度降低。

（1）超声：超声因没有放射性而成为儿童胸壁病变患者首选检查方式，同时对囊性病变及病变内部血流状况的显示也优于CT和MRI。

（2）CT：烟曲霉胸壁脓肿为局限的液化灶，单房或多房。高分辨率CT对肺部IA诊断有重要的意义，晕轮征、空气新月征和空洞高度提示肺部曲霉病。儿童 (特别是年龄小于5岁) 常缺乏特异性影像学表现，以结节、团块样损害最常见。CGD患儿的肺部曲霉感染的影像学特点常不特异，可出现节段性或肺叶实变，类似细菌性感染性肺炎，伴或不伴空洞，可累及单侧或双侧，可见结节改变。CT扫描也能准确显示骨髓炎的细微骨改变和骨膜或骨膜内反应。

（3）MRI：MRI具有优越的软组织对比度，可发现胸壁软组织炎症以及程度。脓肿在MRI成像上表现为局部出现坏死及液体，单或多房，T2为高信号。MRI显示软组织脓肿的准确率为92%。

图5：肺部侵袭性曲霉菌病（新月征和晕轮征）

图6：患儿胸部CT示右侧胸壁包块

图7：肺部侵袭性曲霉病导致胸壁脓肿和临近肋骨受累

分级诊断：

IA的诊断采用2019欧洲癌症研究治疗组织（EORTC）和真菌研究组（MSG）对于IFD的分级诊断修订标准分为确诊（proven）、极似（probable）和拟诊（possible），修订标准如下：

（1）确诊（proven）标准：

霉菌出现以下情况可确诊：a.穿刺或活检获取的无菌部位标本组织病理学、细胞病理学或直接显微镜检见菌丝或黑色酵母样形态，伴有相关组织损伤的证据；b. 从正常无菌、临床或放射学异常的符合感染性疾病特征的部位（不包括BALF、鼻旁或乳突窦腔和尿液标本）通过无菌操作获得的标本进行培养，出现透明或着色的霉菌；c.血培养出现霉菌；d.组织进行PCR扩增，并结合DNA测序获得真菌序列。注意血清学检测不作确诊依据。

（2）极似（probable）标准：极似诊断（probable）IFD需要具备至少1个宿主因素、1个临床表现和1个真菌学证据。

a.宿主因素包括：中性粒细胞减少（中性粒细胞<0.5×10^9/L，持续10天以上，与侵袭性真菌病发病有时间相关）、血液系统恶性疾病、接受同种异体造血干细胞移植、实体器官移植、使用糖皮质激素（过去60天内，以≥0.3mg/kg治疗剂量长时间使用≥3周，不包括过敏性支气管肺曲霉菌病患者）或其他T细胞免疫抑制剂使用（过去90天内，如钙调磷酸酶抑制剂、肿瘤坏死因子α阻滞剂、淋巴细胞特异性单克隆抗体、免疫抑制核苷类似物）、使用识别B细胞免疫抑制剂治疗（例如Bruton酪氨酸激酶抑制剂如依布替尼）、严重免疫缺陷病（如慢性肉芽肿病、STAT3缺陷、重症联合免疫缺陷病）、累及肠道、肺部或肝脏的急性移植物抗宿主病Ⅲ级或Ⅳ级，用类固醇一线药物治疗无效。

b.临床表现包括：肺曲霉菌病（CT上至少出现下列4种影像中的1种：①致密、边界清楚的病变，伴或不伴晕轮征；②空气新月征；③空洞；④楔形、节段性或大叶性实变）、其他肺部霉菌病（和肺曲霉菌病类似，加反向晕轮征，即反晕征）、支气管炎（支气管镜下见气管支气管溃疡、结节、伪膜、斑块或焦痂）、鼻腔鼻窦疾病（急性局部疼痛包括眼部放射痛、鼻部溃疡伴黑色焦痂、从鼻窦延伸穿过骨屏障，包括进入眼眶）、中枢神经系统感染（至少出现两种特征中的一种：影像学上的局灶性病变、MRI或CT上的脑膜强化）。

c.真菌学证据包括：痰液/BALF/支气管毛刷/抽吸物培养或镜检霉菌；GM检测满足任何一项：单次血清或血浆≥1.0、BALF≥1.0、单次血清或血浆≥0.7和BALF≥0.8、脑脊液≥1.0；PCR曲霉检测下列任何一项：①血浆、血清或全血标本2次或多次及以上连续PCR阳性；②BALF 2次或多次重复PCR阳性；③血浆、血清或全血标本至少1次PCR阳性且BALF至少1次PCR阳性。

（3）拟诊（possible）标准：符合1个宿主因素和1个临床特征标准，但没有真菌学证据的病例，则是拟诊（possible）IFD。

侵袭性真菌病确诊定义适用于任何患者，而拟诊及极似定义除地方性真菌病外，仅适用于存在免疫功能低下的患者。

现有3类抗真菌药可用于治疗曲霉菌病：多烯类（两性霉素B、两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合体）、唑类（伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑、伊曲康唑）及棘白菌素类（卡泊芬净、米卡芬净）。美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America, IDSA)2016指南推荐伏立康唑作为侵袭性曲霉菌病的初始治疗首选，伏立康唑+棘白菌素类（如卡泊芬净）联合治疗为重度疾病的初始治疗，尤其在血液系统恶性肿瘤和/或严重持续性中性粒细胞减少的患者中。对于无法耐受伏立康唑的患者，可选择两性霉素B脂类制剂或艾沙康唑。氟康唑对于烟曲霉呈天然耐药而不能用于治疗曲霉病。棘白菌素类脑脊液浓度低，因此不推荐用于中枢神经系统曲霉菌病。系统性抗真菌最短治疗时长为6~12周，治疗持续时间取决于感染部位、基础疾病、对治疗反应、是否需要进一步免疫抑制，一般要持续到感染的全部症状及体征缓解，影像学异常已稳定。

伏立康唑的用法及应用注意事项：2~12岁儿童和12~14岁且体重<50公斤者负荷剂量（适用于第1个24小时）：9mg/kg/次，每12小时给药；维持剂量：8mg/kg/次，每12小时给药。注意监测血药浓度（谷浓度）维持在1.0~5.5mg/L（严重感染2~6mg/L）。伏立康唑最常见的不良反应是视觉损害，其他如皮疹、消化道症状、头痛、外周水肿、肝功能检查异常、呼吸窘迫和腹痛。此外，伏立康唑与 QTc 间期延长有关，有诱发尖端扭转型室速的风险，在使用伏立康唑治疗前或治疗期间应当监测心电图和血电解质。伏立康唑禁止与西罗莫司、利福平、卡马西平和苯巴比妥联合使用。

除抗真菌治疗外，在某些伴发慢性坏死性疾病的复杂病例中，如胸壁脓肿或骨髓炎，可行手术治疗作为辅助治疗，在定位慢性感染病灶后，对所有涉及的骨、软骨和软组织进行彻底清创。

IA是免疫抑制患者死亡的重要原因。该人群IA发作后的1年死亡率高达80%，发生IA的造血干细胞移植受者12周全因死亡率为58%。而近年来更近期的研究结果估计长期生存率明显提高，由1986-2000年的12.5%增加到了2001-2010年的58%。

作者：王珊、郭凌云

本文首发自BCH儿童感染