虽然GPP较为罕见，但随着对疾病不断探索，GPP发病机制逐渐清晰，其涉及了多种免疫细胞的异常反应，其中IL-36信号通路在GPP的发病过程中发挥着更为重要的作用⁷，既往研究通过皮肤免疫组化检查也可发现IL-36在GPP患者中表达升高²。对此，ADC大会期间，Akimichi Morita教授亦围绕IL-36信号通路在GPP发病过程中的核心作用进行了最新进展的汇报。

IL-36RN基因是GPP患者较为常见的致病基因，正常状态下，IL-36通路内的信号传导保持着平衡，可有效调控炎症反应，但若出现IL-36RN基因的突变或IL-36激动剂的过表达，可使IL-36通路的平衡被打破，IL-36信号通路过度激活，最终引起无菌性脓疱、红斑和鳞屑等GPP特征性表现的出现^7-9（图4）。

图4 IL-36通路在GPP中的关键作用⁷

在GPP病变皮肤中，参与IL-36通路的基因表达也增加，通过抑制IL-36R的表达可逆转与GPP相关病变皮肤基因的表达模式，使其基因表达与正常人水平相似³，因此靶向IL-36R成为了治疗GPP的一个有效治疗靶点（图5）。

另有研究发现，抑制IL-36R的过度表达，可能通过重新平衡IL-36信号和调节下游效应物的促炎反应，减少发作，解决GPP反复发作问题，为GPP患者提供持续的疾病控制⁹。

图5 IL- 36通路在健康人群、GPP人群和IL-36R抑制剂治疗人群中的作用

GPP不仅病情危重，还常反复发作，给长期管理带来挑战。基于此，我国学者耿松梅教授围绕GPP的长期管理进行了汇报。

耿松梅教授提到，GPP的临床病程具有高度的可变性，通常不稳定，如不进行治疗可能持续存在，并可反复发作（图6）^4,10-14，因此在发病后及时救治并减少GPP的发作至关重要。

图6 GPP发作前后和治疗期间的疾病严重程度

耿松梅教授指出，随着对GPP疾病机制的不断深入，IL-36已被发现是治疗GPP的一个重要靶点。佩索利单抗是一种靶向作用于IL-36受体的人源化单克隆抗体，是我国首个获批用于治疗成人GPP发作、减少12岁以上青少年和成人GPP发作的药物^14-15，为患者的快速疾病控制以及长期管理提供了新的可能。

在疾病控制方面，Effisayil 1研究显示¹⁶，佩索利单抗治疗1周后，54％的患者实现脓疱完全清除[脓疱型银屑病医生总体评估（GPPGA）脓疱单项评分为0]，显著优于安慰剂（6%，p＜0.001）；43％的患者达到皮损清除或几乎完全清除（GPPGA总评分0/1），同样显著优于安慰剂（11%，p=0.02），且具有良好的安全性。研究提示，佩索利单抗可快速、有效清除患者脓疱和皮损，迅速缓解全身症状，实现了GPP的快速控制。

除此之外，佩索利单抗还在减少GPP疾病发作方面展现出巨大的潜力。Effisayil 2研究显示¹⁷，佩索利单抗治疗48周内，相较于安慰剂组，佩索利单抗组的GPP发作风险均显著降低（p均＜0.05），尤其是高剂量组的发作风险降低了84%（HR=0.16，p=0.0005）（图7）， 同样的，在≥1次GPP发作评估中，安慰剂组患者比例高达51.6%，而高剂量佩索利单抗组的患者比例仅为12.7%，发作风险降低39%，且差异显著（风险差异=-0.39，p=0.0013）。

图7 佩索利单抗可显著降低GPP发作风险

耿松梅教授强调，GPP是一种慢性中性粒细胞性皮肤病，减少发作是GPP关键性的长期治疗目标，佩索利单抗的出现为GPP患者提供了新的可能，那么临床中该如何应用这一药物来进一步优化GPP管理、减少GPP发作？针对此，耿教授在最近的一期采访中进行了详解解读，为GPP的临床管理提供了指导。