Q1: 目前，靶向联合免疫治疗成为后线CRC诊疗热点，请您结合丰富的临床经验，分享靶向加载免疫治疗应用对CRC患者能否起到1+1＞2的效果？

骆卉妍教授：

近年来，如何提高微卫星稳定（MSS）型CRC患者在免疫治疗当中的获益是研究热点之一。目前，在CRC患者中，约95%为MSS型，免疫单药治疗收效甚微，而免疫联合瑞戈非尼的诊疗模式在CRC的治疗中展现曙光和希望。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗晚期CRC或胃癌的Ⅰb期研究（REGONIVO研究），对瑞戈非尼联合免疫治疗的疗效进行了探索，结果显示瑞戈非尼联合PD-1单抗治疗MSS型CRC可获得高达36%的客观缓解率（ORR），为临床医生对晚期CRC患者的诊疗增添了信心。基于此，中山大学肿瘤防治中心也做出了相应研究，结果显示与免疫检查点抑制剂单药治疗相比，瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂治疗晚期CRC患者，总生存期（OS）与ORR均可得到一定程度的提高，且目前最长的OS已达到15个月。

从作用机制方面分析，由于大部分CRC属于MSS型，PD-1表达水平较低，甚至不能表达，因此需要首先应用靶向药物来解除PD-1表达抑制状态，使T细胞敏感性增高。同时MSS型CRC肿瘤微环境中富含VEGF，而瑞戈非尼可抑制VEGFR靶点，减弱免疫抑制所导致的肿瘤异常血管生成，进而与免疫检查点抑制剂联用可达到协同增效的作用，起到1+1>2的效果。

Q2：在晚期结直肠癌患者的诊疗中，可以通过哪些方面进一步提升患者的临床疗效及生存质量？

林榕波教授：

首先，在肿瘤诊疗中， Chemo-break是很重要的概念。患者在前线经过长时间的化疗，大多数肿瘤敏感细胞被杀死，留下的多为耐药细胞。这时Chemo-break诊疗模式，通过口服抗血管生成靶向药物瑞戈非尼对残留肿瘤细胞进行控制，进而去除压力性治疗因素——化疗。原来可能被化疗杀灭的化疗敏感细胞重新生长，同时瑞戈非尼可以促使肿瘤血管正常化，改善肿瘤微环境，增加化疗敏感性。在瑞戈非尼耐药后，再引入化疗，患者可能对化疗更加敏感。

提高瑞戈非尼疗效措施归纳为下几点：①不良事件（AE）管理，瑞戈非尼的疗效与副反应相关，如早期出现高血压、手足综合征、蛋白尿等副反应，治疗疗效可能更好。因此，我们推荐尽可能地使用高的剂量，当然这时也面临副反应增加。管理好副反应，达到疗效和副反应的平衡是治疗的关键点。②国内外瑞戈非尼的注册试验推荐剂量均为160 mg/d。在临床实践中，对于一般状况好的患者我们推荐160 mg/d起始，根据副反应进行暂停或减量。而对于一般状况差的患者或者缺乏毒性管理经验的医生，以120 mg/d或80 mg/d为起始剂量也是合理的。③注重随访，持续关注并及时给予用药指导。在应用瑞戈非尼前，告知患者瑞戈非尼的疗效与副反应有关，同时告知副反应可以随着治疗时间而减轻，深化患者对副反应的理解，更好地管理自己的副反应，提高治疗疗效。

Q3：瑞戈非尼作为肠癌三线标准治疗的靶向药物之一，请问临床中应如何应对瑞戈非尼的不良反应？

王琳教授：

免疫微环境纷繁复杂，对于MSS型结直肠癌患者来说，免疫治疗疗效甚微。免疫联合多靶点抗血管生成药，如瑞戈非尼，一方面可以通过血管靶向作用控制肿瘤；另一方面可以通过调节免疫微环境来改善肿瘤微环境，此种联合机制或可成为大多数MSS型结直肠癌患者的福音。

ReDOS研究基于临床真实应用现状，采用剂量递增的方式为患者制定用药方案，患者整体治疗耐受时间更长，且最终疗效并未因剂量减少而减退。同时，日本瑞戈非尼的上市后监测（PM）研究结果与临床实践经验相同，即120 mg/d剂量方案可降低手足皮肤反应的发生率，且随着疗程继续以及剂量的调整，不良反应发生率呈降低趋势，提示患者对瑞戈非尼的耐受性增加。

此外，通过调整剂量和积极管理不良反应，有利于提高患者对瑞戈非尼的耐受性，实现最佳生存获益。中医药在促进患者体力恢复、缓解不良反应上具有一定优势，并在临床实际病例中取得了明显成效，如中药洗剂等。中西医结合的干预模式在未来肿瘤治疗实践中值得予以更多关注并加以充分利用。

中国医学论坛报社|郝钰整理；蔺磐审校