在围产期和婴幼儿时期发生的HBV感染，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%～10%发展为慢性感染，成人期感染者90%以上表现为急性感染并将病毒清除。我国儿童慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）多是母婴垂直传播，HBeAg阳性的母亲传染给后代的风险为70%～90%。随着乙型肝炎疫苗的普及、母婴阻断等措施，近20年来我国HBV感染发病率急剧下降，2014年中国疾病预防控制中心（Chinese Center for Disease Control and Prevention，CDC）对全国1～29岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，1～4岁、5～14岁和15～29岁人群HBsAg检出率分别为0.32%、0.94%和4.38%。然而标准免疫后（主动-被动免疫预防），仍有1%～4%的新生儿可发生免疫预防失败，出现HBsAg阳性。此外，一项针对我国乙型肝炎预防措施的评价性研究结果显示，按地区和年龄分层，HBsAg感染率下降并不均衡。在1～4岁儿童中，东部、中部和西部地区的患病率下降高达95%，而在15～29岁的人群中，下降幅度分别为62.0%、62.1%和37.0%；在城市或农村地区，1～4岁人群中HBsAg感染率下降95%，但在15～29岁人群中，城市居民的下降幅度大于农村居民（68.4%对比44.3%）。围产期HBV感染的儿童自发HBeAg血清转换率（HBeAg的丢失和抗-HBe的出现）非常低，研究数据显示3岁以下儿童每年发生率不足2%，3岁以上儿童为4%～5%，自发的HBsAg清除率更低，仅0.6%～1.0%。虽然儿童时期慢性HBV感染很少出现活动性肝炎进展，但仍有3%～5%和0.01%～0.03%的患儿在成年前进展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），成年后发生肝硬化和肝细胞癌的风险分别上升到2%～3%和9%～24%。

儿童CHB抗病毒治疗的临床实践自20世纪90年代开始。早期（1993—2000年）的抗病毒方案主要以IFNα单药治疗为主，探索不同剂量，尝试联合免疫调节剂等；后期（2000—2013年）随着核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogues，NA）的上市并应用于儿童CHB的治疗，出现NA单药或联合干扰素α（interferon，IFNα）治疗的方案；2013年后，更多种类的NA和聚乙二醇干扰素（polyethylene glycol interferon， Peg-IFNα-2a）逐渐获批应用于儿童CHB，真实世界的研究越来越倾向于应答指导治疗（response-guided treatment，RGT），通过患者应答情况，调整治疗方案以获得更好的效果。

1.2000年以前，早期IFNα的探索性治疗：

早期治疗以IFNα单药6个月为主，总体HBV DNA转阴率26%～75%，HBeAg血清转换率22%～60%，多数研究并未关注HBsAg转换率。Barbera等1994年比较了不同剂量IFNα（3MU/m²对比7.5MU/m²）的疗效，在HBV DNA转阴率（35%对比37%）和HBeAg血清转换方面（30%对比21%），未见明显差异。而Gurakan等增加IFNα-2b用药剂量后（5 MU/m²对比10 MU/m²），HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别从40%、33%、33%升高为60%、60%（P<0.05）、60%（P<0.05）。此外，部分IFNα联合左旋咪唑或泼尼松等免疫调节剂的临床研究表明，与IFNα单药相比，联合治疗的HBV DNA转阴率、HBeAg清除率和HBsAg清除率等均未见升高。

2.2000年后，抗病毒治疗概况：

（1）NA单药治疗：2000年前后，拉米夫定（LAM）开始用于治疗儿童CHB。Jonas等2002年的研究显示，LAM单药治疗13个月后HBV DNA、HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率分别为61%、22%、2%。Sokal等2006年的研究中，LAM单药治疗疗程达24个月，HBV DNA转阴率、HBsAg清除率分别为28%、2.2%。Choe等2007年对比LAM与IFN单药治疗，结果显示LAM单药治疗可获得更高的HBV DNA转阴率（80%对比53%，P<0.01）、HBeAg血清学转换率（65%对比37%，P<0.05）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率（85%对比32%，P<0.01），该研究中LAM单药治疗HBsAg清除率高达20%，远高于IFN单药治疗（5%），与其他研究有较大差异。分析数据发现LAM治疗组学龄前（19/40）儿童HBsAg清除率达42%，而学龄期（21/40）患儿HBsAg清除率为0（P<0.001），因此年龄可能是LAM治疗疗效的优势因素，但LAM单药治疗获得如此高HBsAg清除率的研究仅此一项。Kim等2009年的研究显示LAM单药治疗超过6个月，HBeAg血清学转换率达64%。尽管以上研究证实NA治疗相对安全有效，但LAM长期应用有发生耐药突变的风险，耐药率高于联合IFN疗法，因此多数临床研究仍采用IFN为主的治疗方案。

随着相关指南陆续更新关于儿童CHB治疗的指导意见，恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）等治疗成人CHB的高效、高耐药基因屏障的一线药物于2014年被批准用于2岁以上儿童CHB治疗。Jonas等2016年以ETV单药治疗2～18岁HBeAg阳性患儿，48周和96周HBV DNA降至50 IU/ml以下的比例为49.2%和64.2%，HBeAg血清学转换分别达24.2%、35.8%，96周时HBsAg清除率仅有5.8%。不过该试验中实现HBsAg转阴的均为6岁以下儿童，参加研究的6岁以下患儿占25%，因此该研究6岁以下患儿的HBsAg清除率为23.2%。这提示幼儿单用NA抗病毒也可获得高于成人的治愈率。儿童NA单药治疗耐受性好，但也存在与成人一样的问题，如：HBsAg清除率低、疗程较长。

（2）NA联合IFN治疗：理论上NA抑制病毒的作用与IFN的免疫调节和直接抗病毒效应互补，两者联合效果应优于单用，自NA上市，不乏其联合或序贯IFN治疗的临床研究。各种研究结果显示，IFN联合NA治疗效果明显优于单用NA类，但与IFN组比较没有显示更大优势。

（3）Peg-IFN单药治疗：

Peg-IFNα-2a曾被美国FDA推荐用于3岁以上丙型肝炎儿童的治疗，根据前期治疗经验，目前获批用于5岁以上儿童CHB治疗，有研究证实，儿童CHB患者接受Peg-IFNα治疗后，外周血T细胞、自然杀伤细胞活化增强，病毒特异性T细胞应答能力增强，这表明Peg-IFNα可激活免疫应答，有效抑制HBV复制。

（4）应答指导治疗（response guide treatment，RGT）方案探索：

真实世界研究更加倾向于RGT的优化方案，以应答情况指导调整治疗方案以期达到最佳临床疗效，追求临床治愈。朱世殊等回顾性分析免疫活动期的HBeAg阳性CHB儿童接受IFNα联合LAM治疗，采用RGT方案，在初治患儿注射IFNα，24周评估，如HBV DNA下降<2 log10，则加用LAM；如>2 log10或HBsAg消失，则继续IFNα治疗，疗程48～144周。结果显示1～3岁、3～5岁、5～7岁HBsAg清除率分别为65.8%、44.0%、23.8%（P值依次为0.001、<0.001、0.008）。另一项研究是该团队针对婴儿期即开始抗病毒治疗的探索，18例婴儿1岁以内口服LAM，1岁以后联合IFNα，如果HBsAg转阴则继续单用LAM；11例婴儿在年满1周岁时开始IFN治疗，3月评估，如HBV DNA下降<2log10，则加用LAM。结果显示仅口服LAM，18例婴儿即有9例获得HBsAg清除，HBsAg转阴的累积率表明LAM早期治疗组显著高于IFN治疗组（P=0.0023），这表明，起始抗病毒年龄越小，获得临床治愈的几率越高。

HBV感染的疾病自然史分为4个阶段，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动携带期以及再活动期，然而儿童CHB以免疫清除期和免疫耐受期为主，且大多处于免疫耐受期。进入免疫活动期和再活动期的患儿即予以抗病毒治疗已达成共识。关于免疫耐受期患儿是否需要抗病毒治疗，传统观点认为该部分患者ALT持续正常，肝组织病变轻微，通常不需治疗。早期一项关于免疫耐受期患儿接受抗病毒治疗的研究结果显示，23例免疫耐受期患儿接受NA序贯/联合IFNα治疗，78%的患儿获得HBV DNA清除，22%患儿发生HBeAg血清学转换，17%患儿同时获得病毒学抑制和HBsAg血清学转换。近期有团队再次验证了这一结果，与对照组相比，LAM序贯/联合IFNα抗病毒治疗可提高患儿HBeAg血清学转换率（39.3%对比5.9%，P=0.006）以及HBsAg清除率（21.4%对比0，P=0.006）。我国的一项关于免疫耐受期患儿接受治疗的临床数据显示IFNα治疗72周安全性良好且治疗96周时患者HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率、HBsAg清除率分别为73.9%、32.6%和21.7%，均显著高于未治疗组（P<0.05）。不过最近Rosenthal等报道了一项ETV联合Peg-IFNα-2a治疗免疫耐受期患儿的研究，仅有3%的患儿达到HBsAg阴转的治疗终点。上述对免疫耐受期儿童CHB治疗的临床数据中HBsAg清除率差异较大，与免疫耐受判定标准、患儿年龄等相关，以ALT小于60U/L为免疫耐受判定标准时会纳入一部分处于免疫状态灰区的患儿，各研究入组患儿年龄段不同，也导致了结果的差异。对于真正处于免疫耐受期的CHB儿童是否应该治疗，如果不能达到临床治愈获益如何，还有待进一步长期随访，给出更多证据。

在安全性上，NA优于IFN。在上述应用LAM的研究中，不良事件发生率极低，与安慰剂对照相比，差异无统计学意义，安全性好，但在LAM治疗过程中HBV发生YMDD变异的几率较高，影响了LAM的远期疗效。ETV治疗的研究显示治疗96周时耐药率为1.3%，同时安全性良好。上述应用IFN的研究中，不良事件的发生率几乎达到100%，常见的有流感样症状、脱发、关节痛、肌痛、鼻出血、皮疹、瘙痒、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、厌食、腹泻、失眠、行为异常等，对儿童的生长发育也有一定影响，限制了IFN的广泛应用。有些可能需要IFN减量及对症处理，但大多数不良反应并不影响治疗的进程。停药后这些不良反应大多消失，并可有追赶生长。治疗强调有经验的肝病医师个体化用药，根据临床应答指导治疗的策略，可以最大限度趋利避害，达到相对更小的不良反应和更优的治疗效果。

来源：中华肝脏病杂志，2021.29（12）：1218-1223

作者：张敏  李静  王福生