ESG401是一种靶向Trop2的ADC药物，其小分子载荷为SN-38，药物抗体比值（DAR）为8。ESG401的结构设计具有创新性，其稳定的连接子是该药物的一个突出特点。该稳定性连接子的设计旨在确保SN-38在被肿瘤细胞内吞后释放，并通过“旁观者效应”在肿瘤局部发挥作用，从而有效杀伤肿瘤细胞。而在血清及正常组织中，ESG401则以稳定的ADC形式存在，避免了对正常组织的毒性作用，减少不良反应的发生。

在进入临床试验前，针对ESG401进行了多项临床前研究，包括体内外药效学、药代动力学和毒理学研究。研究结果显示，ESG401在抑制肿瘤生长和诱导肿瘤消退方面具有显著效果，同时展现出优异的安全性。经过监管机构和伦理委员会的批准，ESG401于2021年9月正式启动了首次人体试验。这项研究包括了Ia期剂量递增研究和Ib期队列扩展研究。在Ia期研究中，采用贝叶斯最优区间（BOIN）设计进行剂量递增，对ESG401的给药剂量和给药频率进行了充分的探索；在Ib期研究中，根据剂量递增研究结果，选择合适的给药方案，在局部晚期/转移性三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌受试者中进行，以评估ESG401的安全性、PK和初步抗肿瘤活性，为进一步确定RP2D和给药方案提供更多的数据。

ESG401的这项研究（349MO）中纳入了3种不同临床情境（clinical settings）的乳腺癌患者，分别是经过多线治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者、经过多线治疗的晚期TNBC患者以及转移阶段未经治疗的晚期TNBC患者。

研究结果显示，ESG401对这三种乳腺癌患者均有显著疗效，HR+/HER2-乳腺癌和晚线TNBC患者的客观缓解率（ORR）分别达到了34%和35%。特别突出的是，ESG401作为一线治疗应用于晚期TNBC时，单药治疗即达到了极高的疾病控制率（DCR）和ORR，ORR达到了88%，DCR达到100%。ORR比同类ADC与化疗联合试验所报道的数值还要高一些，也比免疫检查点抑制剂与化疗联合试验所报道的数值要高。

这一结果对于理解Trop2 ADC在不同治疗线数情境下可能存在的疗效差异，以及分析造成这些差异的潜在原因具有重要意义。它将有助于我们更好地认识ADC药物，并为未来优化其应用提供有价值的参考。根据我们的研究数据，ESG401作为一线治疗与作为晚线治疗TNBC患者相比，差异是非常明显的。

我们认为，这种差异可能与ADC药物所具有的药代动力学特征相关。ADC的结构中单抗占其分子量的90%以上，不同组分的PK受单抗PK的影响很大。而蛋白水解降解作为单克隆抗体的主要消除途径，可受包括肿瘤、损伤和慢性炎症在内的多种疾病状态的影响。晚线和早线治疗的肿瘤患者疾病阶段不同，而不同疾病阶段肿瘤患者的全身蛋白质转换率也不同。这将导致单克隆抗体的非特异性蛋白水解清除在患者中不是恒定的，而是在不同疾病严重程度的患者之间可能存在很大差异，也就是说，单抗的清除与疾病的进程是有关的。因此，这可能导致 ADC药物在更早线的患者中会相对较少的被清除，从而显示出更好的治疗效果；而在更晚期的患者中相对较快的被清除，难以达到药物治疗的效果。这些也都是根据我们的试验结果所做的推测，后续，我们将会做更深入的研究。

此外，ESG401的安全性表现也非常良好，最主要的3级及以上不良反应是中性粒细胞减少和白细胞减少，而这一类不良事件（AE）的处理手段成熟，易于管理，对患者的生活质量影响不大。这也为ESG401后续与其他药物联合治疗以获得更高疗效和耐受性奠定了坚实的基础。目前，ESG401后续的临床研究将主要包括晚线治疗HR+/HER2-乳腺癌和1线治疗晚期TNBC患者的Ⅲ期临床研究，与其他抗肿瘤药物（比如PD-L1抑制剂）联合治疗的研究也在计划中。

ESG401的这项研究（344MO）中，总共纳入了21例基线伴有脑转移的HER2阴性乳腺癌患者，其中TNBC占67%，HR+/HER2-乳腺癌占33%。脑病灶最大者达到21 mm。研究结果显示，在接受ESG401治疗后的17例疗效可评估的患者中，有3例患者的颅内病灶达到完全缓解（CR），4例患者达到部分缓解（PR），颅内客观响应率（IC-ORR）达到41%，颅内疾病控制率（IC-DCR）达到76%。这些患者的总体疗效响应也与颅内响应表现一致，总体ORR为53%，总体DCR为71%。最新的数据显示，这些患者的中位PFS时长已经达到了5.7个月，最长治疗持续时间已达到21.8个月。

长期以来，脑转移都是临床面临的治疗难题，而乳腺癌是第二常见的发生中枢神经系统转移的恶性肿瘤，转移性乳腺癌脑转移的发生率可达到20%~30%。近年来，虽然HER2+乳腺癌脑转移由于针对HER2有效药物的使用使得其治疗获得改善，但HER2-乳腺癌脑转移治疗效果仍不理想，这类患者的颅内ORR约为14%，DCR约为53%；总体ORR约为4%，DCR为44%；PFS时长仅约为2.8个月。可以预期，随着HER2-乳腺癌治疗水平的提升，HER2-脑转移乳腺癌患者的数量也会有所增加的。

因此，HER2-乳腺癌脑转移存在巨大的、亟待解决的未满足的临床需求。ESG401在HER2-乳腺癌脑转移的治疗方面展现出来的优秀数据，对于这类患者的治疗，以及对Trop2 ADC类药物的研发，都是具有重要的启示意义的。在ESG401后续的临床研究中，我们也将继续对脑转移的治疗进行进一步的研究。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，也是导致女性死亡的主要原因之一。随着诊疗手段的不断进步，乳腺癌近年来已成明显慢病化趋势。对于早期乳腺癌，目前治疗手段已非常丰富，而且疗效稳定。但是对于晚期乳腺癌，由于其特殊的生物学行为，仍是肿瘤医生和患者所面临的挑战，其中又以三阴性乳腺癌为最甚。

TNBC一直是乳腺癌治疗的难题，其预后差、复发风险高、治疗手段有限，目前其治疗手段仍以化疗为主，但又可能会面临着化疗易耐药等问题。因此，TNBC一直是新的治疗手段研发的热点。这些治疗手段包括免疫治疗（如PD-L1抑制剂、CTLA-4 抑制剂、细胞免疫疗法等）、肿瘤疫苗、溶瘤病毒，以及我们前面研究提到的ADC药物（包括多个靶点，如Trop2、B7-H4等），都是非常值得期待的。

HR+/HER2-乳腺癌占所有乳腺癌的65%~70%，是晚期乳腺癌中最常见的亚型。尽管CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗成为标准治疗后，极大提升了这类患者的治疗水平，但对于耐药或治疗失败后复发的患者，治疗难度仍然很大，可选择的治疗方案少。对于这类患者，Trop 2 ADC也将打破其治疗困境，提供新的治疗思路，为患者带来治疗的新希望。

此外，转移性乳腺癌的脑转移也是治疗的一大痛点。患者一旦出现脑转移，生存期将显著缩短。虽然HER2-乳腺癌的脑转移发生率相较于HER2+乳腺癌患者要低，但由于缺乏更有效的治疗手段，HER2-脑转移乳腺癌患者比HER2+脑转移乳腺癌患者的中位生存时间通常要更短一些。因此，我们也期待能有更多的、更有效的系统治疗方案，可以为这一部分患者提供更多的新的选择，以改善脑转移患者的预后，提高生存质量，延长生存结果。